Статус вк для пацанов: Статусы для вк для пацанов со смыслом

Содержание

Статусы для вк для пацанов со смыслом

Статусы для вк для пацанов со смыслом — Я не нарушаю правила, я просто живу по своим.
Пацаны! Вы же сильный пол… Нахрена спрашивать: «Можно я тебя поцелую?”. Берешь и целуешь… Не убьет же она тебя?
Прежде чем звонить мне за помощью, научитесь звонить, чтобы узнать, как у меня дела.
Святого в этом мире нет, но есть закон, тюрьма и судьи, что загубили жизни цвет, ломая молодые судьбы.
С моими грехами… Я буду уважаемым человеком в аду!

Упал – встань, а встал – иди.
Бывает в жизни так тоскливо, что даже чай не лезет в глотку. А помогает только пиво, которым запиваешь водку.
Не требуй к себе уважения. Поступай так, чтобы тебя уважали!
Улица – это сила!

Будет новый рассвет – будет море побед. И не верь никогда в то, что выхода нет.
Я вырос улицей, я вырос ими, своей братвой доволен сильно и от души братве желаю я успехов в жизни и ума!
Не зная дна, не суйся в воду. Храни друзей, цени свободу.
Делай сегодня то, что другие не хотят — завтра будешь жить так, как другие не могут.
Никто не может дать тебе совет лучше, чем ты сам.
Умей пережить ту минуту, когда кажется, что всё уже потеряно.
Не ври тому, кто тебе доверяет. Не доверяй тому, кто тебе врёт.
Начинай каждый день так, как будто он решающий.

Женщины как револьверы: опасны только в руках новичков.
Статусы для вк для пацанов со смыслом — Если у парня нет мозгов, он дурак, если нет сердца — злодей, если нет желчи — тряпка.
Или – ты, или – тебя.
Отличный способ избежать предательства – не верить никому.
Это — холодный мир, детка, твоя любовь его не согреет.
Мне всё равно, что думают другие. Это моя жизнь, и я буду жить красиво.
Не смог сегодня – не сможешь и завтра. Выдержал сегодня – выдержишь и завтра.
Чтоб у нас все было и нам за это ничего не было…

Никогда не говори «никогда».
Крепкие орешки у крепкого орешка.
От судьбы не уйдёшь. А если ушел, значит, не судьба.
Никогда не рассказывай людям о своих планах. Просто бери и делай. Пусть они удивляются от результатов, а не от болтовни.
Приятно, когда девушка идёт с парнем, а смотрит – на меня.

< Назад
Читать далее >

ВАМ БУДУТ ИНТЕРЕСНЫ СТАТУСЫ:

Добавить комментарий или статус

Новые статусы для ВК

Новые статусы и цитаты

Menu Для ВатсапаАрмияНа английскомБолеюПро больПро бывшихВремена годаВеселыеПро глазаГламурныеГрустныеПро девушекДерзкиеПро детейДружбаПро женщинЖизньЗлыеКлассныеКрасивыеКрутыеПро мужа и женуЛюбовьМесяцаПро мужчинНастроениеОтдыхОтношенияПро парнейПраздникиПрикольныеПро себяСемьяСмешныеСо смысломСтервозныеСчастьеУмныеДля ИнстаграммаИз песенПро школуИз фильмовЦитаты великих людейКомплименты

Статусы в вк для пацанов

Статусы в вк для пацанов — Враги под нами, бог над нами, живем веками, ведь рождены мы пацанами. ..
Пожарник со стажем ищет огонь бабу. Девушкам-зажигалкам просьба не беспокоить.
Свои всегда поймут, свои всегда помогут, спасибо пацанам, родителям, спасибо Богу!
Ненавижу, когда девушки пишут «Меня трудно найти и легко потерять»! Вы чё, блин, носки?
Брат может и не быть твоим другом, но друг – это всегда брат.

Мужчины желают секса, женщины — любви. А занимаются все одним и тем же.
— Сынок, ты связался с плохой компанией! — Мам, я её основал.
Я-то думал, ты порядочная девушка, а ты ничего так, нормальная оказалась…

Настоящий друг на фразу «Я убил» ответит: «Где труп?»
Настоящий мужчина дерется в трех случаях: за Родину, за мать и за любимую женщину. Во всех остальных случаях дерутся петухи.
Всегда есть шанс всё исправить, если, конечно, вам не похер.
Не пиши признания под окном на асфальте, не пиши вконтакте, а возьми и отбери у нее сигареты, сказав, что у будущей матери твоих детей должно быть хорошее здоровье.
Не хочу показаться лохом либо трусом, но я сдохну скорее, нежели стану мусором….
Спорить с девушкой нет смысла… Ты либо не прав, либо не даст…

Если ты пацан, то сдержи свои обещания.
Статусы в вк для пацанов — Секс с деловой женщиной: — Можно? — Войдите!
Настоящий пацан поменяет BMW только на BMW!
Рождённый тусить, ботанить не может!
За брата умру, за девушку убью…
Настоящий парень всегда имеет цель и идет к ней! А остальные представители этого пола просто жуют сопли.
Живи братуха и не думай, что кто-то про тебя забыл, Братья не забывают Брата, а кто забыл, тот не был им.
У всех есть точка G. У мужчин это Gелудок.
В активном пoхуе.
Неправда, что я страшный бабник! Я довольно-таки симпатичный…

Костюм должен быть итальянский. Машина немецкая. Жена русская.
Мечта любого пацана — это держать в руках сына от любимой девушки.
Если ты меня не знаешь, не трепись за спиной… Если ненавидишь, просто не здоровайся со мной. Убери свои понты, они, поверь мне, ни к чему. Нас создал один Всевышний и судить только ему…
Он хамил так, как будто у него в кармане лежала запасная челюсть…
Верь в себя, не бойся ксивы, сильно бей, живи красиво!
Пацаны, ищите такую, чтоб когда умывалась, красота не смывалась.

< Назад

Читать далее >

ВАМ БУДУТ ИНТЕРЕСНЫ СТАТУСЫ:

Добавить комментарий или статус

Новые статусы для ВК

Новые статусы и цитаты

Крутой статус для вк для пацанов

Сегодня мы хотим предоставить вам несколько примеров крутых статусов для пацанов для вк.

Вы сможете скопировать себе действительно крутой статус для парней и пацанов для вк и не только, про любовь или просто клевый, с символами или смайликами будь крутым всегда.

В социальных сетях каждый день регистрируются новые пользователи, все чаще регистрируется в социальной сети вконтакте, первым делом они заполняют свою страницу, как она будет выглядеть, добавляют туда фотографии, информацию о себе.

Как вы знаете в социальной сети вконтакте есть статусы, статус может поставить абсолютно любой пользователь социальной сети вконтакте. В этой статье мы расскажем, как поставить крутой статус для пацанов в социальной сети вконтакте. И так начнем.

Крутой статус для вк для пацанов

Для этого заходим на свою страничку в социальной сети.

После чего мы кликаем левой кнопкой мыши, на изменить статус, он находится под вашим именем и фамилией.

И пишем свой статус после чего нажимаем кнопку сохранить.

Статусы могут быть абсолютно, на любую тематику. Например, это может будут какие-нибудь слова из песни, или ваш статус будет описывать ваше настроение, любимый фильм, топовая фраза, в общем все что угодно, что вам придёт на ум.

Обычно парни, ставят статус про любовь к своей девушке, высказывают свои чувства в этом статусе, пишут признания о любви к данному человеку, иногда бывает, что через статус можно помириться с любым человеком написать.

Крутой статус в вк для пацанов про любовь к девушке примеры:

Любимая моя, я тебя очень сильно люблю.
Зай, ты у меня самая лучшая на свете.
Я секунду с тобой назову победой.
Ты мое солнышко.
Ты у меня самая самая, я тебя люблю.
Нет никого прекраснее чем ты.
Моя малышка самая лучшая.
Мой ангел, я не могу без тебя.
Потерянное время никогда не вернётся
Одиночество-это когда ты слышишь как тикают часы

Ты для меня как наркотик, мой личный сорт героина

Так же к статусу можно добавлять символы, символы можно найти в интернете, или вывести на экран специальную клавиатуры, порой символы украшают данный статус, и он становится богаче и ярче.

Крутые статусы в вк с символами для пацанов примеры:

|̳̿В̳̿|̶к̶о̶н̶т̶а̶к̶т̶е▐▐▐
|̳̿В̳̿|контакте ▐▐▐
ǝ┴ʞ ɐ┴ноʞ|̳̿В̳̿|
⼺㆔ミ╮(☼☼☼ **Я ТвоЙ жизненЫй ПутЬ**☼☼☼ )╭⼺㆔ミ
(∻ Миром правит [̲̅Л̲̅][̲̅Ю̲̅][̲̅Б̲̅][̲̅О̲̅][̲̅В̲̅][̲̅Ь̲̅] ٩(★‿ ★)۶ ∻)
◢♂◣◥♀◤◢♂◣◥♀◤̶Л̶Ю̶Б̶В̶И̶ ̶Н̶Е̶ ̶С̶У̶Щ̶Е̶С̶Т̶В̶У̶Е̶Т̶◢♂◣◥♀◤◢♂◣◥♀◤
●▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬⍝⍝⍝⍝⍝▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬●
♕░░░░░░░░Я ПЕРСОН ░V░I░P░ ТЫ ПАЦАН ВЛИП░░░░░░░░░♕
●▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬⍝⍝⍝⍝⍝▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬●
Загрузка… ████████████] 99%
__ ▂ ▃ ▅ ▇ █ ｡◕‿ ◕｡ █ ▇ ▅ ▃ ▂ __
████] 100% Ты |̳̿Н̳̿|е Сожешь Сделать |̳̿С̳̿||̳̿е̳̿||̳̿б̳̿||̳̿е̳̿| такой статус ▒▒▒ он не копируется 彡✘a-✘a-✘a彡

Так же есть функция и смайлики, смайликами почти каждый пользователя общается в личных сообщениях, в смайликах скрывается эмоция твоя и порой люди чтобы долго не писать отправляют смайлики который отвечает на данный ответ. Поэтому и в статусы многие добавляют смайлики, чтобы опять же казалось красивей.

Крутые статусы вк для пацанов со смайликами примеры:

⚠Крёстный отец и его мафия⚠;
✨Лучший способ начать жизнь с чистого листа — это привести себя в порядок✨
Если Любовь будет на первом месте, то все остальное будет на своем…⏰
Солнце, воздух, пофигизм укрепляет организм!
Я не странный, я Эксклюзивный

Но, самые красивые статусы, это на иностранных языках, на данный момент сейчас английский язык стал популярным, и все делают статусы на английском, но не все знают, как это переводится, и поэтому кто не владеет этим языком, они его в статус и не ставят.

Крутой статус в вк для пацанов на английском

No game no life
My life my rule
Life is pain
No Sex, no Drugs, only Love and Relax
Welcome to my mad world
Do you speak English?- Yesлибы!
Попытка проснуться утром: 99% Complete… ERROR! Try again later.

Чтобы привлечь на себя внимание, сделайте свою страницу красивой, чтобы на нее зашли, и потом каждый раз заходили, для этого поставьте ваши крутые фотографии, крутой статус с символами или с смайликами, ну или на английском языке, расскажите о себе, как-нибудь так, чтобы не как у всех, привлеките этим на себя внимание, ведь чем круче ваша страничка вконтатке, тем выше у вас рейтинг.

Пишите ваши примеры в комментарии помогайте друг другу!

Статусы для пацанов ВКонтакте

Всякий в состоянии огорчить реально действующего пацана. Важно вовремя извиниться, чтобы дольше ожидать свои скоропостижные похороны.

Меня реально пацаны на хате ждут. Не диарея и не понос, минут восемь подождут, никуда от славы не уйдут.

Ненавижу пацанов, обижающих зря милых девушек кулаками, похабными словами или поведением. Грубят такие уникумы дамам от бессилия мужского и страха.

Девушке отыскать колготки гораздо сложнее, чем носки парням. У пацанов носки, даже незнайка знает, разбросаны по углам. Девчонки чулки складывают аккуратно, хотя прячут необходимую часть туалета в самые неожиданные места. Догадаться нереально. Женская логика непобедима.

Лучший статус:
Мужчины подвержены эмоциям. Пацаны иногда остро ощущают чувство голода.

Секрет успешных семейных отношений элементарен. Когда пацан не прав – не признается. Если знает верное средство – промолчит.

Пацан высказался, потом делом подтвердил слова. Когда не смог – повторил предложение.

Сколько пацанов участвует в открывании пивной бутылки? Ни одного, ибо женщина обязана проявить смекалку в присутствии настоящих мужиков.

Взрослому сорока восьмилетнему солидному мужику требуется ваш игрушечный радиоуправляемый вертолетик.

Нашел себе девушку. Умную, добрую, верную и сексуальную. Стал безумно счастливым! Пока умная не узнала про добрую, а верная – про сексуальную…

Я не матерюсь, а лишь употребляю ненормативную лексику в целях более полного выражения своих эмоций!

Теща подарила мне горные лыжи и всю экипировку… так изыскано от меня избавиться еще никто не хотел…….

ХОЧУ на море! Традиция у меня такая, каждый год хотеть на море…

Мужики!!! ЗАПОМНИТЕ!!!!Ваша жена выглядит так,как вы зарабатываете!!!)))

Шесть лет не пил, не курил, по бабам не шлялся, а потом мамка в школу отдала и понеслось!!! 🙂

Отдамся в хорошие женские руки. В еде не прихотлив, налево отгулял, к туалету приучен, зарплату домой.Есть паспорт и прививки. Отзываюсь на котю, птеню, солнце моё и др. Фразу:”Мама делает по-другому!”-не употребляю.Не кастрирован!

Познакомлюсь с тремя-четырьмя девушками для серьёзных отношений.

Меняю 40-летнею жену…..на две 20-летних….

Ни одна женщина не сможет принести вам столько удовольствия как две…

Царапины на спине от одной девушки могут легко превратиться в царапины на морде от другой

Из словаря Даля: Стерва – труп околевшего животного, скота; падаль, мертвечина, дохлятина, дохлая, палая скотина. Девчонки, может вы это, какой-нибудь другой гордый статус себе придумаете?

Очень хочу ребенка… девочку… лет 18-ти

Когда я родился на свет,я БЫЛ так удивлён,что больше года не мог говорить….

На самом деле я добрый, только об этом никто не знает, а те, кто знал уже никому не расскажут.

Самая красивая женщина будет занесена в красную книгу,а эта красная книга будет моим паспортом.

Выходные проходят отлично: бухаю и тр*хаюсь… Шучу, конечно… Потягиваю пивко и наслаждаюсь обществом женщин…

Самая замечательная фраза, которую слышал от девушки: — Все равно уговоришь! Так чего время терять, поехали ко мне…

Мне 27 лет, женат, есть двое детей, свой бизнес. А ночью я ноги под одеяло прячу, потому что бл*дь до сих пор боюсь что из под кровати вылезет чудовище и сожрёт меня!

Глаза добрые, а рубашка смирительная 🙂

Ей 13 лет – она сидит пьет кофе, курит и думает о нем… Мне 23 я лежу на диване, пью сок и смотрю мультики.

Ищу хорошую девушку, которая умеет тоже что и плохая только хорошо.

Принять мужчину таким, какой он есть, может только военкомат!

Сегодня в ванной увидел шампунь жены с надписью “ДЛИНА и СИЛА ” На всякий случай помыл всё:-)

Мне бы водки цистерну и баб деревеньку…Я бы пил потихоньку…Ну и баб…помаленьку!!!

Если обвисла грудь – это херня. А если обвисла херня – это проблема. .

Хочу себе мерс но денег только на девятку и то балтику

Ты идеальная, но…я бы изменил в тебе кое-что… – что? Твою фамилию на свою.

Обидно, когда два человека любят друг друга, но не могут быть вместе, потому что один из них дура.

Вчера приходит смс: “Я не могу тебя забыть!!!” , Пипец … А я вспомнить …

Настоящий джентельмен всегда знает, как правильно подать даме руку, когда та выбирается из погреба с мешком картошки.

Обязательно женись. Если попадется хорошая жена станешь счастливым, а если плахая, станешь философом.

Девушки, которые думают, что меняют парней как перчатки, расслабьтесь, вы просто идёте по рукам!

Мужчины, главное в женщине не грудь, а глаза! Без глаз она выглядит гораздо страшнее!

Этот статус я посвящаю каждой девушке которая сейчас читает его и грустит, не грусти, зайка!!! Все будет супер! 🙂

У одной девушки статус: “Мне пора лишиться действительности…” я один не правильно прочитал? )

Жизнь без брюнетки, как чай – без конфетки!

Среди кобелей женщина становится сукой… Среди идиотов – стервой… Хотите рядом иметь Женщину – Оставайтесь Мужчиной!

Дорогая, давай сходим в цирк… – Зачем? – Посмотрим на наши отношения со стороны…)))))))))))))

Если бог-женщина, тогда я попаду в ад и при этом даже не буду знать за что…

Я хочу сказать тебе 3 слова… Я хочу есть!!!

Мне надоело с тобой встречаться!… Давай поженимся?

Если бы женщины были физически сильнее мужчин, то изнасилований было бы намного больше… А потерпевших – меньше…

Вот женщинам хорошо. Захотела поесть – пошла сварила.

Ну и что, что Я лысый! Ну и что, что умываться Мне дольше! Зато я причесываюсь быстрее всех :-Ь

Мужчина должен покорять женщину не размером,а размахом!!!

Я то думал, ты порядочная девушка, а ты ничего так, нормальная оказалась..

Восьмоe мaртa близко,близко и сeрдцe скaчeт кaк олeнь!Нe подвeди ты моя писькa в мeждунaродный жeнский дeнь!

Он крикнул :”размер не главное!!!” и расплакался…

Хороших мужиков еще щенками разобрали!

Всегда ругался на жену куда она девает деньги.Пожил один…Теперь думаю где она их брала?

Слабые мужчины заводят любовниц, а сильные – крепкие семьи

Самое страшное заблуждение у женщин:”Он изменится”.Самое частое заблуждение у мужчин:”Она никуда не денется”.

Папа укладывает дочку спать, через полчаса мама заглядывает в комнату: “Ну как, спит?”. “Да мам, спит”

Мужчины как птицы: умеют долго и красиво петь, а потом насрать и улететь!!!

Девушка Люся никогда не видела, как плачут мужчины!Пока не отформатировала жесткий диск…

Женщина – это домашнее животное, за которым надо ухаживать. Мужчина -это скотина, за которой надо убирать.

«Скоро Рассвет, выхода нет…» — грустная песня о том, как парень вынужден идти с девушкой в кино на новую часть Сумерек.

Проснулась утром… лежу и жду когда мама завтрак приготовит?а потом вспомнила#что мама#это я

Не прощают ошибок только женщины и тетрис на девятой скорости

Вот мужики пошли!!! Первая позвони, первая заговори, первая напиши, первая предложи…. А может тебе еще и цветы блин подарить, когда я на машине за тобой заеду?!

Самый главный вклад в воспитании ребёнка со стороны мамы — правильно выбранный Папа!

Я шопоголик, алкоголик, интернет – зависимый, геймер, мясоед, соня и эгоист. Зачем мне вообще наркотики?!

Перед следующим 23 февраля куплю себе носки, пену и лезвия. Поставлю жену в тупик!

Вчера видел свою бывшую… Пьяную, красивую и веселую. Уже полгода как мы расстались, а эта стерва до сих пор празднует!

От женщин огромная польза, даже когда пообещают и не приходят: зубы почищены, гладко выбрит и спишь на свежих простынях!

Я разбудил ее нежным прикосновением раскаленного утюга, и ласково прошептал на ушко: “Никогда не включай мой компьютер, мать твою!”.

Если судьба свела вас со мной, значит, пришло ваше время платить за свои грехи.

Бессонница – это когда рядом спит девушка в одних трусиках, но ты обещал не приставать

Не надо передавать мне приветы передавайте мне деньги

Я отвечаю за то, что говорю, но не отвечаю за то, что вы слышите.

Настоящий мужчина как волк––либо один, либо с одной волчицей, а бегать за овцами ––удел баранов.

Я не говорю, что ты плохая, быть может я и сам такой. Но не хочу я быть вторым, и даже первым, если есть второй!!!!!!

Живу так как хочу.Отчитываться не перед кем не собираюсь.За собой следите,я сам как нибудь со своей жизнью справлюсь.

Нашел деньги. Посчитал… Не хватает!

Если ваши глаза закрыли мягкие ручки, в спину уперлась пышная грудь и пухленький животик, а сзади послышалось: «Отгадай кто?»… В любом случае отвечайте: «Серега, ты что ли?». Поверьте, так будет лучше.

Стар я уже по бабам бегать, несите их всех сюда!

Стоит сделать человеку комплимент по поводу красивых усов и всё — она с тобой больше не разговаривает.

Топовый статус в ВК для пацанов — Новые статусы каждый день Tvoi-Status.ru

На сайте tvoi-status.ru мы собираем лучшие новые статусы со всего Интернета для социальных сетей ВКонтакте, Одноклассников, Facebook, Twitter и интернет мессенджеров ICQ, Mail.ru Агента. Мы живем в веке компьютерных технологий и Интернета. Интернет дал нам не просто необходимые инструменты для поиска нужной и интересной информации, но еще и предложил нам возможность безграничного общения. Интернет дарит нам возможность не только найти людей, связи с которыми были давно потеряны, но и легко завести новые знакомства по профессиональным интересам. На ресурсах типа LinkedIn и МойКруг можно найти хорошую работу, увлечённых сотрудников, получить нужный совет, и просто расширить круг своих интересов. Интернет стал полноправной частью нашей с Вами жизни, ее базовым элементом. Мы перестаем замыкаться в себе и начинаем делится своей информацией Вконтакте, Однокласниках, Фейсбуке, Твитере, Инстаграме… О своих радостях мы пишем заметки в личных блогах, свои разочарования отмечаем в статусах в социальных сетях, открывая таким образом свое «Я» всем любопытным и неравнодушным. Свое отношение к любимому человеку можно изменить теперь очень просто, достаточно лишь статус «встречается» поменять на «все сложно». Социальные сети в нашей жизни сделали замечательные изменения, теперь, мы имеем возможность каждый день легко находить себе новых друзей одним нажатием кнопки. Сегодня не нужно долго вглядываться в глаза близкому человеку чтобы понять кто он на самом деле, достаточно хорошенько посмотреть на его страничке. Сегодня, с самого утра заходить на свою страничку чтобы поменять свой статус и просмотреть обновления друзей стало для нас привычным делом, как почистить зубы. Мы не расстаёмся целый день, загружая любимую соц. сеть на свой мобильный, что б проверять как наши друзья проводят день и что новенького у них случается. Любимая музыка и фильмы – да не каких проблем, найти необходимый контент дело 5 минут, а если все понравится то можно отметить «лайком» и «сердечком». Вы хотите постоянно оставаться в курсе происходящего — просто зарегистрируйтесь в «группе» которая соответствует Вашим интересам. Еще 10 — 15 лет назад сложно было себе представить, что при помощи всего лишь нескольких нажатий кнопок вы за считанные секунды можете получать информацию о жизни не только ваших близких, родственников и друзей, но и о жизни практически любого человека. Раньше, выпускаясь из школы, института, или переходя на новое место работы связь с бывшими одноклассниками, одногруппниками и коллегами зачастую терялась. С развитием интернета и появлением социальных сетей все изменилось в корне. И если раньше о вашем настроении, планах и мечтах знали лишь самые близкие люди, то теперь вы можете делиться этой информацией буквально со всеми. И, на наш взгляд, это замечательно. Это выводит отношения в обществе на совершенно новый уровень. Один из способов коммуникации в социальной сети — это статус на вашей персональной страничке. Он способен рассказать многое о вас. И чем чаще вы обновляете его, тем многограннее и интереснее вы выглядите в глазах других людей. Настроение, переживания, сомнения, мечты и ваши взгляды на жизнь — все это способен выразить и показать статус на вашей странице. Поэтому ставьте новые статусы на вашу страницу как можно чаще! Хотите проявить себя, выразить свое настроение – установите интересный статус. Его увидят сразу все ваши друзья и неважно в сети вы сейчас или «оффлайн». Хватит банальных статусов «занят» или «отошел» — удивляйте своих друзей новыми статусами каждый день. Все материалы на сайте tvoi-status.ru собраны во множество категорий и рубрик, так что подобрать новые статусы вы сможете без проблем! Сервис tvoi-status.ru будет для вас полезным, и вы будете радовать своих друзей каждый день :). У нас есть группы для статусов в Одноклассниках, Вконтакте, Facebook и Twitter. Новейшие статусы ждут вас – добавляйтесь в друзья, комментируйте и критикуйте.

Статус в вк со смыслом для пацанов

Каждый может огорчить реального пацана, но не каждый успевает извиниться!

Упал — встань, а встал — иди.

Будет новый рассвет – будет море побед. И не верь никогда в то, что выхода нет.

Забудь о том, кто ты есть сейчас и стань тем, кем хочешь бы.

Не зная дна, не суйся в воду. Храни друзей, цени свободу.

Пацан должен отвечать за свои слова, либо он не пацан.

Не ври тому, кто тебе доверяет. Не доверяй тому, кто тебе врёт.

Злость — это состояние, в котором язык работает быстрее мозга. Будь мудрее, думай головой.

Не бойся потерять тех, кто не боится потерять тебя.

Всех порву за семью, за братву и за любимую мою!

Не требуй к себе уважения. Поступай так, чтобы тебя уважали!

Не жди пощады от врага и бей всегда наверняка, пусть ты в крови и весь избит в душе твоей всегда гранит.

Пацан сказал — пацан сделал! Пацан не сделал пацан забыл.

Налево пойду — домой не попаду. Направо пойду — налево не успею.

Лучше красиво делать, чем красиво говорить.

За рулём не Вася, за рулём не Петя, в салоне пацаны те что в авторитете.

Без юмора жизнь скучна. Без любви жизнь безнадежна. Без друзей жизнь невозможна.

Умей держать всю боль внутри, людям плевать на твои чувства.

Брат может не быть другом, но друг всегда брат.

Назло неудачам, назло заварухам, чтоб ни было с Вами — не падайте духом. Бывает, что носом, коленками, брюхом… Что ж, падайте всем… Но не падайте духом.

Начинай каждый день так, как будто он решающий.

Пусть лучше в мышцах будет боль, чем наркота и алкоголь!

Запомни братишка одну благодать, не ждет тебя телка, а ждет тебя Мать!

А ты вспомни братан какими раньше мы были. Как росли, продвигались и впервые полюбили!

Делай сегодня то, что другие не хотят — завтра будешь жить так, как другие не могут.

В молодом возрасте юноши позиционируют себя как реальные пацаны, тогда им очень хочется это продемонстрировать и тем самым подчеркнуть свою крутость и непревзойденность. Тогда появляются пацанские статусы, которые могут быть направлены как на девушек, так и на своих друзей, да и вообще – на широкую аудиторию. А почему бы и не рассказать всем, что ты крутой.

Я не бравирую, просто так оно и есть

Чувствовать себя крутым и ни с кем не поделиться этой информацией? Наверное, неправильно. Поэтому у молодых людей, а иногда и не очень молодых, появляются крутые пацанские статусы:

Без ложной скромности скажу, крутым себя я нахожу, и не только я…
Крутость – признак мужественности.
Я говорю все четко и один раз.
Не надо включать «глухаря», а то могу и слух поправить.
Я мыслю быстро, бью точно… в цель.
Не терплю мажориков на папиных машинах, можете сразу сворачивать в сторону.
Крутость не только в поступках, но и в отношениях, никто не пожалел…
Не буду сюсюкать, скажу грубо, но справедливо.
Прогибаться – не мой стиль, прогнуть обстоятельства под себя – это по-пацански.
Мало мужиков, говорите? Плохо смотрите.
Мне достаточно увидеть чела, сразу ставлю или крестик, или нолик.
В голове моей – только конкретные мысли, не терплю размазанность и нечеткость.
Если не согласен со мной – не вороти лицо, а то можно вдогонку по нему и получить.
Всех несогласных со мной сразу прошу, умейте аргументировать свое несогласие.
Мне не нужны аргументы, достаточно одного факта.
Никогда не потерплю лжи, поэтому не стоит пробовать.
Со мной фокусы не пройдут, я сам еще тот фокусник.
Хочешь поиграть со мной? Не стоит – такие игры тебе не по зубам.
У меня всегда все чики-пуки.
Живу средне – между хорошо и очень хорошо.
Какие такие проблемы? Они в головах неудачников.
Смелость города берет, крутость – районы.
Работать на дядю – удел рабов.
Я сам себе режиссер, режиссер своей жизни.
Если мне нужен будет совет, я дам знать, а так со своими советами делитесь друг с другом.
Крутизна – это не пафос, а состояние души.
Я не считаю себя лучше остальных, просто крутой и конкретный.
У меня нет страхов, даже если они есть, никто не догадается.
Не бояться обстоятельств – вот настоящая крутость.
Иду по жизни с поднятой головой и расправленными плечами, а есть еще варианты?
Круто помочь ближнему, а не ударить дальнего.
Не плюй в колодец, можно и по мордам схлопотать.

Ничто философское мне не чуждо

Да, помимо брутальной внешности и уверенности в своем превосходстве настоящие пацаны могут и размышлять о смысле жизни или тех обстоятельствах, которые им подбрасывает жизнь. Тогда они становятся немного философами и их пацанские статусы со смыслом приобретают глубину:

Крутость не в твоей одежде, а в твоих мыслях.
Чем дольше живу, тем более крутым себя осознаю – особенно на фоне тех, кто вокруг.
Поступить по-крутому – это не бросить кого-то в беде.
Крутизна – это не данность, а воспитание внутренних качеств.
А судьи кто? Эти маменькины сынки?
Один мой взгляд, и рассыпаются все их годами выстроенные аргументы.
Не врите себе, смотрите на себя реально – никто не идеален.
На любого крутого найдется и покруче.
Крутой жизненный поворот делает из парней крутых мужиков.
После жизненной пробежки с препятствиями кажется, что уже никто не посягнет на твое внутреннее я.
Не позволю манипулировать собой – я не марионетка, да и в ы не кукловоды.
Пацанское слово не воробей – вылетит, поймают.
Пацан сказал, а мог бы и не говорить.
Пацанское слово дороже всех других.
Пацан пацану рознь, все дело в идеологии.
Твоя крутость – прямое доказательство наличия или отсутствия в твоей голове серого вещества.
Сегодня ты на коне, а завтра можешь оказаться и под конем.
Если я за что-то берусь, то доведу до логического финала, не отступлю.
Мне не надо что-то доказывать, мои поступки все скажут без слов.
Не люблю треп, оставлю эту привилегию бабам.
Можно набазарить с три короба, а сделать на шиш да маленько.
Предпочитаю просто действовать – и по обстоятельствам.
Когда в человеке много пафоса, он пустой.
Чем умнее человек, тем меньше обещает и меньше говорит.
Простота – не хуже воровства, а признак того, что ты равный среди равных тебе.

Кажется, меня тюкнуло…

Но даже самые крутые пацаны не застрахованы от чувств и любви. Тогда они становятся мягкими и романтичными, а пацанские статусы про любовь могут звучать так:

Ну, ты неземная вообще.
Откуда такая взялась, с какой планеты?
Ты – вынос мозга, я вообще в шоке.
Надо ближе знакомиться, я запал на тебя.
Мне без тебя крышу сносит.
Одно твое слово – и крутой пацан в твоих ногах.
Ты не колдунья случайно? Приворожила с головы до пят.
Че-то все мысли только о тебе. К дождю, наверное.
Случайная встреча, которая из мужика постепенно делает тюфяка. Оно мне надо?
Что-то в тебе есть от Джоконды – загадочность и хитрая улыбка.
Ну, я попал по самое не хочу, а главное – хочу.
Раньше про любовь только фильмы смотрел, сейчас сам как герой мелодрамы.
Ты зачем хулигана свела с ума?
Озарение – это только мгновение, а остальная жизнь – это ты.
Не разделишь ли быт с простым пацаном, который умеет любить?
Я тебе такие высоты покажу, дух захватит.
Не бойся признаться себе, ты также влипла…
Давай попробуем что-нибудь этакое…
Открыт для чистых отношений с чистой девушкой.
Разведен, с чистой совестью — в новые отношения.
Не привлекался, не замечен, не судим. Хотя могло бы быть иначе, если бы не ты.
С тобой, похоже, земной шарик завертится быстрее…
Пора нам слиться в экстазе. Ты за?
Ты привлекательна, я чертовски привлекателен, в чем проблема?
Надо пробовать, а потом спрыгивать, а не наоборот.

Ты что такая дерзкая, а?

Но бывает и обратная реакция, когда пацану отказали или не восприняли его всерьез. Тогда закипает кровь и хочется емко и сжато обидеть предмет своего недавнего воздыхания, помогут разные пацанские статусы про девушек:

Берега не стоит путать, мадам.
На каких помойках образовывалась?
Да, жизнь тебя побила и, видимо, исключительно по голове.
С головой с детства не дружишь или недавно?
С каких себе тачку подняла?
Есть девушки круче навозной кучи.
Не кичись своим умом, нечем просто.
Высшее образование не дает тебе право вести себя, как мадмуазель ку-ку.
Я понял, ты – синий чулок, или феминистка…
Все больше женщин, которые вообще не разбираются в мужиках – им что пустомеля, что реальный мужик – все хорошо.
Неразборчивость девиц приводит в уныние – а с кем мутить?
Давно не встречал ту, от которой не хотелось бы сбежать после третьего ею произнесенного слова.
Когда я слышу «вау», хочется сказать «херау».
Экзальтированная девушка, хлопающая в ладошки и веселящаяся без ума, — повод задуматься о том, куда мы вообще идем.
Так надоели гламурные дуры – тут не просто хочется сказать: «Закрой рот , дура, я все сказал», но и подопнуть в добрый путь.
Почему все гламурщицы на поверхности, а умных не видно? Кстати, сам ответил на свой вопрос.
Светская львица – синоним гламурной дуре.
Интересно, есть ли у красоток иные мысли, кроме: «Вау, он богатый, можно что-то отжать!»?
Прежде чем искать принца, стань сама хотя бы придворной дамой.
У современных чик амбиции ни на чем не основаны.
Мыслительный процесс чик затруднен и направлен только в сторону бабла, видимо, все из неблагополучных семей.
Колхоз колхозом, а задор, как у принцессы.
Девоньки, почаще смотрите в зеркало и в паспорт, реалистичность отрезвляет.
Особенно бесит, когда начинают кокетничать старушки – отстаньте, старушки, я в печали!
Я не альфонс, на б/у и антиквар не ведусь.
Гоп-стоп, уже уйди из-за угла.
Ты деланная-переделанная, но все же недоделанная.
Устал от силикона, хочется в глушь, в Саратов.
У кого-то еще остались несделанные сиськи? Отзовитесь!
Губошлепки, просьба шлепать восвояси.
Вот зачем тебя такую мама родила?
Я понимаю отшельников, ведь именно бабы заставили их сбежать от цивилизации.
Есть три категории представительниц слабого пола: дам, не дам, а ты мне что?
Все женщины делятся на красивый и только красивых.
Говорят, надо раскопать все красоты женщины. Копать – не мой профиль.
Сколько за модницей не бегай, она все равно на шопинг смотрит.
Есть два сорта женщин – первый и последний.
У всех женщин или близорукость, или дальнозоркость: первые – дальше носа не видят, а вторым — только мечтать о светлом будущем.
Да, все бабы с другой планеты, причем там создатель что-то не продумал.
Мне не нужно украшение стола, хотелось бы человека.

Сегодня на очереди прикольные статусы для пацанов в вконтакте и других социальных сетях. У нас всегда новые и прикольные статусы на любой вкус! Также на нашем сайте вы можете найти статьи, где представлены прикольные статусы для девушек, а также огромная подборка просто смешных статусов для всех.

Статусы для пацанов в ВК и других соц сетях

Обидно когда два человека любят друг друга, но не могут быть вместе, потому что один из них дура.

Сколько раз я удивлялся логике девушек… но записка «Ушла. Приду, когда вернусь» просто убила)

Их девиз непобедим — возбудим и не дадим! Наш девиз еще мудрей — не дадут, возьмем бл****…

Если девушка задает вопрос «как на личном?», значит ты ей небезразличен.

Это не у меня нет девушки. Это ни у одной девушки нет меня!

— Я сегодня не выспался… — А причина? — Причина тоже не выспалась…

Вот смотрю я на тебя и думаю — еще выпить или ты мне уже нравишься…

Думал — любимая. Подсчитал — дорогая.

Единственная девушка за которой я буду бегать, будет кричать убегая:» Пап догоняй!».

Пить водку, пиво, коньяк, кофе и курить в один день — это нормально. А вот воду в чайник нужно обязательно фильтровать, а то для здоровья хреново.

Налево пойду — домой не попаду. Направо пойду — налево не успею.

Живу бедно… сыр с плесенью, вино старое, машина без крыши и телефон без кнопок…

Живу с девушкой. Раньше всё валялось на своих местах, а теперь аккуратно сложено неизвестно где.

Если соседка часто заходит за солью — значит ее интересует ваш перец…

Прикольные статусы в ВК для пацанов

Найти бы время себе признаться, что всё. The End. Пора… Меняться.

Я пью не больше ста граммов, но, выпив сто грамм, я становлюсь другим человеком, а этот другой пьет очень много.

Спорить с девушкой бессмысленно — либо не прав, либо не даст.

Каждая девушка достойна секса…, но не каждая дважды ))!!

Знаете почему маленькие собачки такие злые? они, сцуко, концентрированные…

— Я завтра женюсь. — По-любви? — Её папа сказал: По-любому!

Если девушка пишет слово «невротик» в три слова, значит она окончила филфак.

Вчера проезжал мимо гаишников, без прав, чувствовал себя пингвином из Мадагаскара… улыбаемся и машем улыбаемся и машем.

«Саша, спасай, мы купили слишком много водки!» — когда мне поступают такие звонки, я чувствую себя Суперменом. Мир в опасности, не время медлить!

Я мненью вашему вращенье предавал… А осью был мой детородный орган…

Только потому, что я не ответил тебе в течение 10 минут, еще не значит, что я не люблю тебя.

«Солнышко, я тебя люблю» — отличный статус… И всем солнышкам приятно, и ты не палишься)))

Женщина есть женщина: организм сложный, механизм неуправляемый, действия непредсказуемые…

Почему ты не бреешься? — Нет у меня девушки ради которой я хотел бы побриться… — А для себя? — А для себя я пиво покупаю.

Девушки такие трогательные существа….трогал бы их и трогал…!)

Статусы в ВК для пацанов со смыслом

Бессонница – это когда рядом спит девушка в одних трусиках, но ты пообещал не приставать.

Женщины не могут мыслить, они могут только замышлять!

Это неправда, что парням нужен только секс – просто … все остальное парням без секса не нужно!

Ох, уж эта женская слабость… Сколько же в ней лошадиных сил?

В каждой женщине должна быть изюминка. Только не вместо мозга!

Интересно, а как будет чи-хуа-хуа во множественном числе?

Люблю девушек с большой грудью. Когда обнимаешь, чувствуешь что между вами действительно что-то есть.

А я девушку в гости пригласил. Стол накрыл. Все свеженькое: простыня, наволочка, пододеяльник!

Сдам комнату двум молодым девушкам. Трём не сдам, годы уже не те.

Мне в целом понятна концепция работы по дому, непонятно только какое отношение она имеет ко мне.

Фраза «Пойдем подышим свежим воздухом» обычно означает, что с собой нужно брать еще и сигареты.

Рецепт борща по-мужски: берешь 55 кг женщины и ставишь у плиты на 40 минут до полной готовности борща.

Настоящий мужик всегда стирает носки и сообщения!

Если мужчина открывает перед женой дверь машины, значит это или новая машина, или другая жена.

Статусы в ВК для пацанов со смыслом веселые

Что за дебильный статус: «Я люблю дождь, в нем можно спрятать свои слезы». А я люблю душ, в нем можно поссать!

В какой момент человек становится взрослым? Когда ему взамен «Вот, умничка, хорошо покушал!» говорят «Вот, с*ка, опять нажрался!»

Не бзди! Газпром не любит конкурентов!

Я не был ни мизантропом, ни женоненавистником, но мне нравилось одиночество. Хорошо сидеть себе где-нибудь в закутке, курить и попивать. Я всегда был лучшей компанией самому себе.

Я — оптимист! И даже если удача повернулась ко мне задом я говорю: какая попка!

Я мог бы быть хорошим парнем,… но …зачем? Вы же любите КОЗЛОВ .

Пиво — это жидкий хлеб, водка — жидкое мясо. Бывает, как наделаю бутербродов…

Я разгадал тайну юбок в пол. Девушки просто окончательно обленились брить ноги.

Самая распространённая фраза, которую говорят парни в раздевалке бани, когда снимают трусы: Что-то здесь холодно.

Будет новый рассвет — будет море побед! И не верь никогда в то, что выхода нет!

Мне рано заводить детей. Я морально не готов покупать киндер-сюрприз и отдавать его кому-то.

Фраза о которой порой мечтает каждый мужчина: хватит романтики, трахни меня!

Я с вечной улыбкой хожу по земле, всех в капусте нашли,а меня в конопле.

Требуется жена, не раньше 1985 года выпуска. Битую, крашенную и с прицепом не предлагать.

Прикольно — писать девчонке, что ты — маленький, лысый и толстый, но у тебя есть «Инфинити» и слышать от неё, что главное — не внешность, а душа…

Если на девушке короткая юбка, то мужчине все равно подходит ли ее сумочка к ее.

Некоторым кажется, что я ненормальный. А многие уже поняли, что им не кажется.

Настоящий мужчина не спрашивает: «Я или он?»Он берет и уводит!

Когда мужчина на ночь бреется — на что-то видимо надеется… Жена ж коль накрутила бигуди, надежд осуществления — не жди. :))

Ненавижу когда девушки пишут «меня трудно найти и легко потерять»! Вы чё, блин, носки?

Самые крепкие цепи мы накладываем на себя сами. Они называются «совесть», «долг» и «ну она же меня любит».

Девушки, вы заставляете парней бросить пить и курить, а если они вас заставят отказаться от косметики?

По выходным добрая фея превращает меня в кота: я жру, сплю и болтаюсь по квартире как г**** в проруби))

Ну и снегу навалило! Четвёртый раз машину откапываю — и всё не моя…

У нас в деревне нет ни Контактов, ни Одноклассников… Зато есть много сеновалов для контактов с одноклассниками!

Настоящий парень должен утром рано встать, быстро одеться, попить кофе и пойти домой!

Сейчас я возьму яйца судьбы, масло жизни, сосиску правосудия, сковородку справедливости и буду готовить яичницу Апокалипсиса…

Говорите, девушки — слабый пол? А вы видели как они, выходя из машины, дверью хреначат.

Шашлык должен жарить мужик! Потому что только мужик умеет НАСАЖИВАТЬ И ЖАРИТЬ!

Девушка сказала, что она толстая — девушка пошутила. Ты сказал девушке, что она толстая — Царство тебе небесное )))

У мужчины сердце — это не единственный орган которому не прикажешь 🙂

Точный перевод:»I love you baby!» — «Я люблю вас,бабы»

Моя мама говаривала, что бог дал мужчине две головы, но крови так мало, что думать ими можно только по очереди.

Ничего на свете лучше нету, Чем бродить, друзья, по интернету. Все дороги, как не выбирай ты, все равно ведут на порносайты!

Парни обнимают друг друга в двух случаях — или они голубые.. или синие уже 🙂

Детство у мужчины заканчивается тогда, когда хочется, чтобы его желания в новогоднюю ночь исполнял не Дед Мороз, а Снегурочка)))

Бог создал мужчину первым, а первый блин как говорится комом…

«Ты должен» — убивает эта фраза. То, что я должен, записано в налоговом кодексе, все, что не должен — в уголовном. Остальное — на мое усмотрение.

Для парней армия — это школа, а для девушек — это экзамен, который они редко сдают…

Я такой классный, что когда в душе моюсь, ко мне даже шторка липнет!

Прикольные статусы вк для пацанов и девушек – Статусы и цитаты на все случаи

Жизнь сюрпризами богата…Бросил парень? Вот лопух! У тебя таких «Вконтакте» претендентов 200 штук!

Почему в контакте нет статуса в «пассивном поиске»? типа хочется, но искать лень

Временами я хочу на всё забить. Затем вспоминаю, что и так ни фига не делаю.

Евреи — самый оптимистичный народ в мире, еще не знают до какого размера у них вырастет, а уже обрезают.

Мы можем подавить в себе боль, слезы, злость, любовь… Но дикий ржач сдержать не можем…

Молдавские ученые пришли к выводу, что больше всего витаминов находится в аптеке.

Я спросил у Rambler’а….где моя любимая……200 пОрнОсайтов мне выдало окно.

Я злой, и память у меня плохая, и ничего я никуда не записываю. Могу отомстить, забыть. И снова отомстить.

Безобразие! 3 презерватива стоят дороже, чем килограмм повидла! И еще неизвестно, от чего я больше удовольствия получу!

Самые наглые в мире существа-мужчины…Откуда вылезли, туда и лезут…

Женщины обращают внимание не на красивых мужчин, а на мужчин с красивыми женщинами.

Если тебе из года в год говорят, что ты изменился к лучшему, то поневоле задумаешься: а кем же ты был изначально?

Однажды я вспомню всё, из-за чего мы ругались, напишу об этом книгу и сделаю бешеные деньги на этом сборнике анекдотов

Вот все вы парни такие…Когда чужая девушка бросает телефон об стену — она пылкая…А когда своя — е*анутая!!

В мире есть только двое слепых. Ты, потому что не видишь, как сильно мне нужен. И я, потому что не вижу никого кроме тебя.

Если девушка великолепно выглядит, вся сияет, порхает и пахнет, со всеми любезна, приветлива и улыбчива….значит где-то рядом ее бывший парень.

Подъем, красавица, нас ждут великие дела!”, но внутренний голос шепчет, что если ждут, значит, любят, а если любят, то подождут ведь, еще полчасика.

Мой идеал: симпатичный, умный, сильный, стильный, активный, спортивный, весёлый. В общем, козел, эгоист и подонок.

Кривые ноги не портят фигуру, если ты лысая, толстая, злая и дура.

Мы не подходим друг другу. Я Лев, а ты идиот.

Ты если ревнуешь по-настоящему, тогда и люби по-настоящему.

Лучшие подруги женщины — её ноги, но из-за мужчин расходятся даже лучшие подруги.

Не знаешь что делать? — подкачай жопу. Решение может и не прийти, а подтянутая жопа — всегда хорошо.

Грустить и дураки могут, а ты попробуй порадоваться

Девушки думают три раза за день: что одеть, что съесть, дать или не дать. А все остальное время переживают по поводу принятых решений.

Знаете, чего хочет женщина? Чтобы с ней обращались как с королевой; но хочет она этого от короля, а не от пешки.

Как много можно интересного услышать, если почаще молчать.

Если ты опять поправилась на 5кг за неделю, значит, эту диету тебе посоветовала лучшая подруга.

Как только находишь свою половинку, вокруг начинают бродить другие половинки и заставляют тебя сомневаться…

А в следующий раз я вам расскажу, как с помощью фломастера и теста на беременность заставить своего парня нервничать

Проблемы с питанием у детей с ДЦП

Цель: Определить масштаб и степень проблем с кормлением у детей с церебральным параличом (ДЦП) и оценить эффективность вмешательств в области питания.

Дизайн: Проспективное интервенционное исследование на базе больниц.

Метод: Дети с церебральным параличом любого пола были включены в исследование случайным образом, и их родители были опрошены на предмет их восприятия проблем с кормлением, статуса питания и их взглядов на ожидаемые результаты проблем с кормлением. Каждый случай оценивался на предмет проблем с кормлением на основе баллов по навыкам кормления Гизель и Патрик; для статуса питания путем измерения веса, толщины кожной складки (на двуглавой, трехглавой, надподвздошной и подлопаточной мышцах), окружности средней части руки и калорийности; неврологически для определения типа и степени тяжести церебрального паралича и возраста развития по шкале развития Гаселла.Для сравнения нутритивного статуса и коэффициента развития были включены равные по возрасту и полу контрольные группы. Применялись различные реабилитационные процедуры, и их реакция наблюдалась в течение периода наблюдения от 3 до 10 месяцев.

Полученные результаты: Сто детей (76 мальчиков и 24 девочки) с церебральным параличом, средний возраст 2,5 года (от 1 до 9 лет) и средний возраст развития 7 лет.В исследование были включены 6 месяцев (от 1 до 36 месяцев). Орально-моторная дисфункция (OMD) была обнаружена во всех случаях и в каждой категории. Пациенты со спастическим квадриплегическим церебральным параличом (SQCP) и гипотониками имели значительно низкий балл навыков кормления (p <0,001). Средняя продолжительность сеанса кормления составляла 31,5 минуты (диапазон 10-60 минут). Основное питание детей с церебральным параличом состояло из жидкой и полутвердой диеты. Дети с плохой ОМД не могли принимать твердую пищу. У пациентов с судорогами было значительно больше проблем с кормлением, чем у пациентов без судорог (p <0.001). Осведомленность родителей о проблемах с кормлением своих детей была значительно низкой, и они переоценивали состояние питания своих детей. Антропометрические показатели были достоверно ниже контрольных (р <0,001). Спастический квадрепарез, гипотония и плохая оценка навыков кормления отрицательно сказывались на состоянии питания. Тридцать процентов родителей пациентов с церебральным параличом пессимистично оценивали возможность улучшения проблем с кормлением. После диетической реабилитации было отмечено хорошее улучшение в отношении проблем с кормлением, OMD и статуса питания.

Заключение: Состояние питания детей с церебральным параличом оставляет желать лучшего из-за совокупности нескольких факторов. Следовательно, их следует тщательно обследовать на предмет проблем с кормлением и статуса питания, чтобы начать своевременную реабилитацию питания, которая может значительно улучшить их статус питания и качество жизни.

Что такое ВК и почему это должно вас волновать?

Если вы спросите Google: «Что такое ВКонтакте?», Вы получите очень мало информации.Результаты поиска содержат статьи, которые часто содержат противоречивую информацию. Большинство возвращаемых ссылок устарели.

Чтобы понять, что такое ВКонтакте, нам нужно копнуть немного глубже, чем простой поиск в Google.

Что мы действительно знаем, так это то, что «ВКонтакте» (или для краткости «ВКонтакте») — это социальная сеть. Как и в большинстве социальных сетей, вы можете добавлять друзей, получать подписчиков и публиковать фотографии своей еды и кошки. ВКонтакте, как и Facebook, также дает компаниям возможность создавать свои собственные страницы в маркетинговых целях.

Отличительной особенностью ВКонтакте является то, что она ориентирована на пользователей из Восточной Европы, в частности, на русских. Фактически, это самая популярная социальная сеть на сегодняшний день в России. Он может похвастаться более чем 70 миллионами активных ежедневных пользователей и 3 миллиардами ежедневных просмотров страниц.

Неудивительно, что ВК — российская компания. Mail.ru, российский интернет-титан, владеет сайтом в социальной сети.

Как российская компания соблюдает российское законодательство.Это важно отметить из-за законов, касающихся авторского права и интеллектуальной собственности в стране (или их отсутствия). Отсутствие ограничений IP позволяет VK черпать гораздо больше, чем просто вдохновение у лучших в бизнесе. Вы найдете интерфейс в стиле Facebook, чекины в стиле Foursquare и даже службу обмена файлами типа Pirate Bay.

БЕСПЛАТНЫЙ ОБМЕН АУДИО И ВИДЕО ФАЙЛАМИ ОЧЕНЬ ПОПУЛЯРНЫЙ ВКонтакте [Tweet this]

Одна замечательная вещь, которую мы узнали о ВКонтакте, — это то, как легко создать учетную запись.Просто введите имя, номер телефона и пароль, затем дождитесь кода подтверждения, и все готово. Если вы не хотите давать им номер телефона, вы также можете зарегистрироваться, используя свою учетную запись Facebook. В общей сложности регистрация учетной записи занимает около 2 минут.

После настройки учетной записи у вас есть возможность заполнить подробный профиль, чтобы ваша новая сеть узнала, кто вы. Здесь есть базовые данные: пол, возраст, семейный статус и т. Д. Но есть также поля для того, курите ли вы или являетесь ли вы военным.Вы даже можете указать свои личные приоритеты в ряде важных областей: семья и дети? карьера и деньги? развлечения и досуг? слава и влияние? улучшение мира?

Зачем вам это нужно?

ВКонтакте — крупнейшая социальная сеть в России. Он занимает первое место в мире среди всех социальных сетей, уступая только Facebook. Его рейтинг выше, чем у Instagram и Twitter. ВК также занимает 5-е место в списке из всех доступных веб-сайтов.

VK стал гигантом социальных сетей, но все еще остается относительно неизвестным в Северной Америке. Это потому, что большинство пользователей находятся в Восточной Европе. (VK имеет более 60 миллионов российских пользователей и более 460 миллионов пользователей по всему миру. Для справки, у Facebook всего около 10 миллионов.) Здесь есть большие возможности, которые просто ждут. Мы можем посмотреть на это с двух сторон: что мы можем сказать пользователям ВКонтакте или что они могут сказать нам.

Что мы можем им сказать

То, что мы можем им сказать, связано с маркетинговыми командами и компаниями, пытающимися выйти на рынок Восточной Европы.Использование ВКонтакте в качестве платформы для взаимодействия позволит показать ваше сообщение миллионам людей, в основном проживающих в России, на сайте, которому они достаточно доверяют, чтобы пользоваться им каждый день.

В Echosec мы не являемся экспертами по выходу на новые зарубежные рынки, и мы не претендуем на это (хорошо, наша команда маркетинга иногда так делает). Если вы хотите заработать больше денег и хотите начать работу на русском языке, ознакомьтесь со статьей Gareth Morgan.

Мы являемся экспертами в области обнаружения социальных сетей с учетом местоположения.Это подводит нас к…

Что они могут нам сказать

Местоположение обычно отслеживается, потому что вас интересует то, что может вот-вот случиться, или что-то, что уже происходит. В обоих случаях полезно знать, кто находится в этом районе, чем они занимаются, кто их друзья, чем они интересуются … Вы понимаете, чем больше ситуационной осведомленности вы сможете использовать, тем лучше.

VK также имеет невероятный алгоритм поиска. В сочетании с подробным профилем, который рекомендуется заполнять пользователям, это означает, что найти конкретных пользователей на сайте проще, чем вы думаете.

Информация, предоставляемая ВКонтакте, в сочетании с данными о местоположении из платформы мониторинга социальных сетей, обеспечивает незаменимую разведку для предприятий и служб безопасности по всему миру.

Завершить

Как только вы начнете использовать инструмент мониторинга социальных сетей на основе местоположения, вы быстро поймете, что пользователи ВКонтакте повсюду.

ВКонтакте — одна из крупнейших социальных сетей в мире. Мы находим сообщения службы почти при каждом поиске Echosec, который мы выполняем, в любом уголке мира.Вы заметили метку местоположения на фотографии кошки?

Echosec — это ведущая в отрасли платформа для агрегирования данных. Объединение онлайн-контента, такого как социальные сети (включая ВКонтакте), блоги и новости, с географическими данными.

Echosec обеспечивает ситуационную осведомленность с помощью разведки с открытым исходным кодом.

Новое кладбище мальчиков вк Статус, Фото, Видео

«»

«👆🏻👆🏻👆🏻👆🏻 Я докторФатима. Я был на дежурстве, когда поднялось дело о самоубийстве. Девушку, покончившую с собой, звали Минта, и я видел такую красивую девушку впервые за свою восьмилетнюю карьеру и в прошлой жизни. Пациент находился в коме. Ее родители забрали ее и отвезли в больницу. Родители тоже были отличными личностями, но в то время действия дочери сделали ее состояние плачевным. Видя беспомощность, мне было безмерно жалко … Девочку доставили в операционную, после операции перевели в палату, и родителям сказали, что состояние девочки вне опасности.Узнав о благополучии девочки, отец девочки пошел раздавать что-то бедным. Когда я пошел, я вызвал к себе в офис маму девушки … Короче говоря, история, рассказанная мамой девочки, была примерно такой. Девочку зовут Минта, Минта занималась текстильным машиностроением. После учебы, как и все родители, родители Минты тоже хотели, чтобы она была дома, поэтому они спросили Минту о ее выборе. Как и у девочек, решение было отдано родителям. Когда родители рассказали об отношениях Минты, они пришли к Минте.Воспользовавшись аксессуарами и услугами семьи, женщины пришли в комнату Минты. Кто-то заговорил, а кто-то приказал выпить чаю из руки Минты. После этого она ушла с разрешения, а через несколько дней, ничего не сказав, отказалась от отношений. Это был первый раз для Минты, когда ей отказали, но утешение ее родителей воодушевило Минту, и семья снова приехала навестить Минту. Он также передал его Минте после того, как закончил есть. Велели выпить чаю и после чая спросили разрешения.Прождав три дня, он отказался, сказав, что девочка не любит гостеприимство, потому что она не взяла со стола мать мальчика и предложила чай ей в руку, а обычных гостей. Положи на стол как В конце этого отказа родители тоже были сломлены внутри, но они были терпеливы, понимая радость Аллаха, потом появилась новая семья. Как только женщины этой семьи сели, Минта сняла с них туфли руками, вымыла их руки, сидя там, а затем предложила чай.Семья отказалась через неделю, заявив, что их дочь одержима демонами, иначе где хозяин впервые придет домой и так много обслужит гостя? За последние восемь лет посмотреть на отношения пришло более сотни человек, но тот или другой нашёл недостатки. Вчера приехала семья. И любезно сказал, что если вы будете более убеждены, то один из наших сорока восьмилетних сыновей, у которого есть собственный магазин, примет самое лучшее … Сказав это, мать Минты заплакала и сказала: «Ты тоже мать.Подумайте, как мать может говорить при других, если ее заставляют? » И моя дочь вчера весь день плакала у меня на груди, говоря: «Я старею, мама, и я не знаю, когда она решила попрощаться с миром, потому что она сказала:« Моя несчастная тень тоже будет состарить мою сестру на пороге родителей … Я (врач) напоила мать Минты. Вошли ее отец и подопечный и сказали ей, что Минта пришла в сознание. Мать Минты с молнией бросилась в палату.Голова Минты была поднята, и я (доктор) и отец Минты вместе вошли в комнату. Мать Минты оставила ее и обняла отца. Папа, зачем ты меня спас? Дав мне умереть, моя зловещая тень выйдет из этого дома, потом кукла выйдет замуж, иначе она тоже станет образованной старухой на твоем пороге … Отец Минты молча плакал. Когда я увидел, что ситуация выходит из-под контроля, он дал Минте облегчение и укол и пришел в офис с родителями Минты.Я взял Минту и ее младшую сестру к своим двум братьям. — спросил он, и из глаз родителей Минты внезапно пошел дождь, но на этот раз слезы были от счастья …۔ Два моих брата — врачи. Я сообщил им о своем решении, и они приняли … В конце концов, я умоляю вас, люди, вы женитесь на женщине, а не на девушке. Пожалуйста, прежде чем отвергать чью-то дочь, поставьте свою дочь на ее место и подумайте. В два раза больше мальчиков, чем девочек. Отвергните любого слугу на любом форуме мира. Докажу, что у мужчин дефектов больше, чем у женщин.Я складываю руки и молюсь Богу без всякой причины. Не отвергайте, говоря, что вы несовершенны. Вы покрываете недостатки созданий Аллаха. Аллах скроет ваши недостатки … Ваши недостатки и отрицания толкнут девушек в могилу Находятся Цените тот факт, что женщина красива по своей природе, а не то, что ее униженная красота только в форме. Пожалуйста, возьмите гвозди сознания. © Абдул Бари «

SK hynix HMA851S6CJR6N — VK Non ECC PC4-2666V 4 ГБ DDR4 с частотой 2666 МГц 260pin SDRAM SODIMM Single Kit Память для ноутбука

Постановка проблемы: мой компьютер начал отставать после обязательного «обновления» до Windows 10.Я не мог открыть сразу несколько программ, и мой компьютер вылетал из строя в случайном порядке. Я предположил, что это проблема с оперативной памятью, поэтому решил купить флешку, так как у меня был открытый слот.

Как отмечали некоторые другие обозреватели, это тот же бренд, который был в наличии в моем ноутбуке HP (Elitebook), поэтому меня утешили это и тот факт, что это был самый дешевый вариант на ГБ: Win / win

Это было легко установить, и когда я перезапустил свой ноутбук, он сразу же распознал новое оборудование, и когда я зарегистрировался в диспетчере устройств, новая память появилась в общей оперативной памяти.

(Дружественное напоминание, не затягивайте винты слишком сильно при повторном прикреплении крышки ноутбука, эти маленькие винтики легко снимаются …)

Кроме того, чтобы ответить на один из приведенных выше вопросов от пользователя: ОЗУ ноутбука отличается от физический размер / форма, чем типичная оперативная память ЦП настольного компьютера, поэтому убедитесь, что вы покупаете правильный элемент. Если вы добавляете дополнительную оперативную память, лучший способ узнать, что вам нужно, — это посмотреть, что у вас уже есть на вашем компьютере. Два расположенных рядом слота RAM принимают карты памяти RAM одинакового размера / формы.Даже если вы планируете приобрести 8 ГБ и у вас уже установлена карта памяти 4 ГБ, эти две карты памяти будут иметь одинаковый физический размер. Я бы не стал покупать оперативную память, не получив визуального представления: 1) сколько у меня доступных слотов; 2) какова фактическая существующая конфигурация RAM. Например, на моем последнем компьютере я думал, что, поскольку у меня было 8 ГБ ОЗУ, у меня есть свободный слот для еще 8 ГБ. Я был ленив и не стал открывать машину перед заказом, только чтобы узнать, что у меня уже есть две палки по 4 Гб (а не одна по 8 Гб), и мне пришлось удалить одну палку 4 Гб, чтобы использовать новую палку 8 Гб, в результате получилось 12 Гб. ОЗУ вместо 16 ГБ, на которые я надеялся.

, чтобы подвести итог моему опыту работы с продуктом: отличное качество и, безусловно, стоит 5 минут, которые потребовались для установки и перезагрузки.

Группы ВК на Vampireknightfanart — DeviantArt

Последние авторы галереи
akunin-tsurenai
8 Отклонений
Рекомендовано: Vampire Knight Summertime
InkArtWriter
4 Отклонения
Показано: Vampire Knight
Grimoire-Des-Reves
3 Отклонения
Tric Buckets
Рекомендуемые разделы: Aido-All the
Riz
Рекомендовано: осмелится сыграть в игру
WomanInGreen13
2 Отклонения
Показано: Kiryu Twin Collab
PerVolarSunata
2 Отклонения
Рекомендовано: Coming Home
Manga-Dreamer
2 Отклонения
Группы Look Cuter Отклонение
Показано: Юки и Мария
ann4rt
1 Отклонение
Показано: Жаждущий
k1216
1 Отклонение
Показано: салфетки, бензопила, свечи и…?

История рыцаря-вампира InkArtWriter 23 3 Новые Хранители? InkArtWriter 37 3 МарияЮуки ТемныйЛюси93 18 6 Кирю и Куренай аканеманга 45 3 Юки и Мария SereAnima 16 6 от тебя мурашки по коже TriciaSTARR 26 год 4 Три цветка ночи Татьянита 185 69 Семья Айдо NecoNecoNeco 41 год 20 Девушки-вампиры-рыцари Laineyfantasy 14 27 Семья Юки Гебиссен 66 35 год Виновен рыцарь-вампир РоРоВокалоид09 5 1 бедный юкки ninanina40 6 7 Иногда жизнь ругается Манга-мечтатель 2 0 смею играть в игру TriciaSTARR 33 15 ПРИЗ Aido-All the Buckets Гримуар-де-Рев 45 44 год Виновен рыцарь-вампир Бесшумный 301 73 Рыцарь-вампир I WishOfBlood 239 19 просто еще одна игра TriciaSTARR 26 год 0 Группы выглядят симпатичнее Манга-мечтатель 3 0 Величайший секрет Канаме ~ (Фан-сервис) Хозяйка 55 32 .::Шах и мат::. Гримуар-де-Рев 22 103 Мальчики-вампиры-рыцари — WIP Ellwell 84 39 группа рыцарей вампиров LadyLacus18 173 231 Дневной класс Cross Academy Гримуар-де-Рев 39 7

Безопасность, переносимость и эффективность вилтоларсена у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна, подверженной пропуску экзона 53: рандомизированное клиническое испытание фазы 2 | Генетика и геномика | JAMA Neurology

Ключевые моменты

Вопрос Каковы безопасность, переносимость и эффективность вилтоларсена у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), поддающихся пропуску экзона 53?

Выводы Результаты этого 4-недельного рандомизированного клинического исследования безопасности с последующим 20-недельным открытым периодом лечения у 16 пациентов с МДД показали значительную лекарственную продукцию дистрофина в обеих группах вилтоларсена (40 мг / кг в неделю и 80 мг / кг. неделя) после 20-24 недель лечения.Проведенные по времени функциональные тесты подтвердили клиническое улучшение, связанное с лечением, и вилтоларсен хорошо переносился.

Значение Вилтоларсен может предоставить новый терапевтический вариант для пациентов с МДД, поддающихся пропуску экзона 53.

Важность Остается неудовлетворенной потребность в безопасных и эффективных методах лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД). На сегодняшний день доступно ограниченное количество средств, устраняющих основную причину заболевания.

Цель Оценить безопасность, переносимость и эффективность вилтоларсена, нового антисмыслового олигонуклеотида, у пациентов с МДД, подверженных пропуску экзона 53.

Дизайн, обстановка и участники Это исследование фазы 2 представляло собой 4-недельное рандомизированное клиническое испытание на безопасность, за которым последовал 20-недельный открытый период лечения пациентов с МДД в возрасте от 4 до 9 лет с пропуском экзона 53. Чтобы набрать 16 участников, по 8 участников в каждой из 2 дозовых когорт, 17 участников были отобраны.Набор в исследование произошел в период с 16 декабря 2016 г. по 17 августа 2017 г. на сайтах в США и Канаде. Данные собирались с декабря 2016 года по февраль 2018 года, а данные анализировались с апреля 2018 года по май 2019 года.

Вмешательства Участники получали 40 мг / кг (низкая доза) или 80 мг / кг (высокая доза) вилтоларсена, вводимого еженедельно внутривенно.

Основные результаты и мероприятия Основные результаты исследования включали безопасность, переносимость и выработку белка дистрофина de novo, измеренную с помощью вестерн-блоттинга в мышцах двуглавой мышцы участников.Вторичные результаты включали дополнительные оценки мРНК дистрофина и продукции белка, а также клинической силы и функции мышц.

Результаты Из 16 включенных мальчиков с МДД 15 (94%) были белыми, а средний возраст (SD) составлял 7,4 (1,8) года. После 20–24 недель лечения в обеих группах доз вилтоларсена наблюдалась значительная индуцированная лекарствами продукция дистрофина (40 мг / кг в неделю: среднее [диапазон] 5,7% [3,2-10,3] нормы; 80 мг / кг в неделю: среднее [диапазон] 5.9% [1,1-14,4] нормы). Вилтоларсен хорошо переносился; побочных эффектов, возникших в связи с лечением, не потребовалось снижения дозы, прерывания или отмены исследуемого препарата. Во время исследования серьезных нежелательных явлений или летальных исходов не произошло. По сравнению с 65 контрольными группами, подобранными по возрасту и лечению, у всех 16 участников, получавших вилтоларсен, были выявлены значительные улучшения во временных функциональных тестах по сравнению с исходным уровнем, включая время ожидания в положении лежа на спине (вилтоларсен: -0,19 с; контроль: 0,66 с) бегать / ходить 10 м (вилтоларсен: 0.23 м / с; контроль: -0,04 м / с) и тест 6-минутной ходьбы (вилтоларсен: 28,9 м; контроль: -65,3 м) при посещении на 25 неделе.

Выводы и значимость Наблюдалось системное лечение участников с МДД с помощью вилтоларсена, индуцированного выработкой дистрофина de novo, и клиническое улучшение временных функциональных тестов.

Регистрация пробной версии Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02740972

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — это Х-сцепленное заболевание, поражающее примерно 1 из 3500-5000 живорожденных мальчиков.¹ ^-3 Прогрессирующая слабость и дегенерация скелетных мышц вызваны отсутствием функционального белка дистрофина, вторичным по отношению к вариантам с потерей функции в гене DMD. ¹ ^{, 4} Пациенты с МДД обычно имеют уровень дистрофина менее 3% от нормы. ⁵ Дефицит дистрофина при МДД приводит к прогрессирующей инвалидности и ранней смерти из-за дыхательной недостаточности и сердечной дисфункции. ¹ ^{, 6} Пациенты с мышечной дистрофией Беккера (МПК) демонстрируют делеции в рамке считывания при МДД, которые позволяют продуцировать частично функциональный усеченный дистрофин с более поздним началом, меньшей тяжестью и более медленным прогрессированием заболевания по сравнению с пациентами с МДД.⁷

Современные методы лечения МДД в основном назначаются для лечения симптомов. ⁶ ^{, 8} Терапия с пропуском экзонов дает возможность частично восстановить уровни функционального дистрофина. ⁹ Подход использует антисмысловые олигонуклеотиды для изменения сплайсинга РНК путем принудительного исключения экзона, соседнего с вариантом DMD. ⁹ Это преобразовывает вариант DMD вне рамки считывания в BMD-подобную делецию в рамке считывания, что приводит к продукции усеченного белка дистрофина, аналогичного пациентам с BMD.⁷ ^{, 9}

Вилтоларсен, фосфородиамидатный морфолиноолигомер, был разработан для лечения пациентов с вариантами МДД, поддающимися пропуску экзона 53. ¹⁰ Пропуск экзона 53 применим примерно у 8-10% пациентов, включая пациентов с делециями в экзонах 45-52, 47-52, 48-52, 49-52, 50-52 и 52. ⁴ ^{, 11} В доклинических исследованиях было показано, что вилтоларсен сильно способствует дозозависимому пропуску экзона 53 во время сплайсинга пре-мРНК и повышению уровня белка дистрофина.¹⁰ ^{, 11}

Недавние исследования сообщили об эффективности и безопасности вилтоларсена у амбулаторных и стационарных пациентов с МДД. ¹⁰ Здесь мы сообщаем о результатах 2 фазы 24-недельного рандомизированного клинического исследования, разработанного для оценки эффективности, безопасности и переносимости двух дозировок вилтоларсена у мальчиков с МДД в возрасте от 4 до 9 лет.

Протокол испытания был одобрен комиссией по этике каждого участвующего рекрутингового центра, и его можно найти в Приложении 1.Перед проведением любых процедур, связанных с исследованием, участник предоставил письменное или устное информированное согласие, соответствующее возрасту и статусу развития, а родитель или законный опекун участника предоставил письменное информированное согласие и / или разрешение HIPAA. Исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и Положениями о надлежащей клинической практике. Деятельность контролировалась независимой комиссией по мониторингу данных и безопасности.

участников были набраны из 6 сайтов в Северной Америке (5 в США и 1 в Канаде).Подходящими участниками были мальчики в возрасте от 4 до 9 лет с подтвержденным диагнозом МДД, поддающегося пропуску экзона 53. Участники имели нормальные результаты лабораторных тестов на клиническую безопасность (с учетом обнаружения МДД), были амбулаторными и могли пройти время, необходимое для того, чтобы стоять на спине, время для бега / ходьбы на 10 м и время для подъема по 4 ступеням при обследовании. Участники принимали стабильную дозу глюкокортикоидов в течение 3 месяцев или более до включения в исследование и на протяжении всего исследования. Участники были исключены, если они соответствовали любому из следующих критериев при скрининге: острое заболевание, определенное исследователем места (обычно инфекция верхних дыхательных путей, гастроэнтерит или любое лихорадочное заболевание) за 4 недели до первой дозы, признаки симптоматической кардиомиопатии, тяжелая аллергия. или гиперчувствительность к исследуемому препарату, серьезные поведенческие или когнитивные проблемы, любые медицинские данные, которые могут сделать участие небезопасным или ухудшить оценку результатов исследования или проведения исследования в соответствии с мнением исследователя, прием любого другого исследуемого препарата в настоящее время или в предыдущие 3 месяца , операция в предыдущие 3 месяца или запланированная во время исследования, предыдущее участие в исследовании, которое включало введение вилтоларсена, или положительные результаты теста на антиген гепатита В, антитела к гепатиту С или антитела к ВИЧ.Группа внешних компараторов для оценки функции и силы по времени была предоставлена Совместной международной группой нейромышечных исследований (CINRG) по исследованию естественной истории Дюшенна (DNHS) и соответствовала ключевым критериям включения, включая возраст, функциональный статус, географическое положение и статус лечения глюкокортикоидами. . ¹² ^{, 13}

Это 2-я фаза, многоцентровое, 2-периодное рандомизированное клиническое испытание с поиском дозы низкой дозы (40 мг / кг в неделю) и высокой дозы (80 мг / кг в неделю) было проведено у участников с МДД, поддающихся лечению. экзон 53 пропускался с 8 участниками в каждой дозовой когорте.Когорта низких доз вилтоларсена была полностью зачислена до включения в когорту высоких доз вилтоларсена; участники и исследовательские группы были проинформированы о дозовой когорте. В обеих когортах перед первым введением исследуемого препарата были выполнены скрининг участников, клиническая оценка и исходная биопсия скелетных мышц (рисунок в Приложении 2).

Первый период исследования, который соответствовал первым 4 неделям лечения после включения в исследование, был двойным слепым и плацебо-контролируемым.Участники обеих дозированных когорт были рандомизированы 3: 1 для приема вилтоларсена или плацебо. Рандомизация была основана на перестановках блоков, созданных неослепленным статистиком и поддерживаемых Ксеримисом. В когорте с низкими дозами между начальным приемом каждого из первых 4 участников требовалась минимум 1 неделя для контроля безопасности. После того, как четвертый участник получил начальную дозу, остальные участники могли получить лечение. После завершения первых 4 недель для всех участников в когорте с низкими дозами результаты безопасности оценивались руководителем исследования, медицинским наблюдателем, комиссией по мониторингу данных и безопасности и спонсором до начала рандомизации в когорте с высокими дозами.Такая же недельная задержка между первоначальным введением дозы для каждого из первых 4 участников наблюдалась для когорты высоких доз, за исключением того, что второй участник в этой когорте не прошел скрининг, поэтому не было 1-недельной задержки в дозировании между участниками 3 и 4.

Второй период исследования для каждого участника начался на 5-й неделе. В течение этого периода все участники получали вилтоларсен в соответствии с дозой их когорты в течение 20-недельного открытого периода лечения. Лечение проводилось путем часовой внутривенной инфузии один раз в неделю на протяжении всего исследования.Исследуемый препарат был упакован, промаркирован и распространен в исследовательских центрах Xerimis. После завершения 24-недельного периода лечения каждому участнику была проведена биопсия скелетных мышц после лечения, и он был допущен к участию в открытом расширенном исследовании. ¹⁴

Для анализа индукции дистрофина брали биопсию из двуглавой мышцы на исходном уровне и другой двуглавой мышцы после 24 недель лечения. Образцы мышц были мгновенно заморожены и доставлены в центральную лабораторию.Все лабораторные исследователи оставались слепыми к идентификации образцов. Индукцию дистрофина оценивали с помощью вестерн-блоттинга, полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-PCR), масс-спектрометрии (MS) и иммунофлуоресценции (IF) окрашивания с использованием недавно описанных методов (eMethods в Приложении 2). ²

Первичные результаты исследования включали безопасность, переносимость и фармакокинетику (должны сообщаться отдельно) низкой дозы (40 мг / кг в неделю) и высокой дозы (80 мг / кг в неделю) у амбулаторных мальчиков с МДД.Безопасность оценивалась у участников, получавших 1 дозу вилтоларсена или более, по возникновению нежелательных явлений (НЯ), серьезных НЯ, лабораторным параметрам, показателям жизненно важных функций и результатам физикального обследования при посещении или контакте с участниками, как определено протоколом исследования. Нежелательные явления, возникшие в результате лечения, были закодированы по классам системного органа и предпочтительному термину согласно Медицинскому словарю по регулирующей деятельности. Степень тяжести оценивалась в соответствии с критериями общей терминологии для оценки нежелательных явлений.Продукция мышечного дистрофина оценивалась по продукции белка с помощью вестерн-блоттинга для первичного результата исследования эффективности и по сплайсингу мРНК дистрофина с помощью RT-PCR, продукции белка дистрофина с помощью MS и локализации дистрофина с помощью IF-окрашивания для вторичных результатов эффективности исследования.

Дополнительными вторичными результатами эффективности были оценки общих моторных навыков в ходе функциональных тестов с ограничением по времени, включая время стоять из положения лежа на спине, время бега / ходьбы на 10 м, время подъема на 4 ступеньки, амбулаторное обследование North Star и тест на 6-минутную ходьбу, а также количественное мышечное тестирование.Эти исходы сравнивали с подобранной контрольной группой естественной истории из CINRG DNHS. ¹³

Размер выборки учитывался как для категориальных исходов (например, НЯ), так и для непрерывных переменных (например, процентного содержания нормального дистрофина и лабораторных переменных безопасности). Размер выборки был рассчитан так, чтобы быть достаточно большим, чтобы наблюдать 1 или несколько НЯ с базовой частотой 10% или выше с вероятностью более 80%. Для непрерывных переменных вероятность обнаружения любого различия равнялась 80%.1 SD или более и 90% мощности для обнаружения различий в 2,4 SD или более между комбинированными группами плацебо и любыми дозированными группами с контролем двусторонней ошибки типа I 0,05. Сравнение комбинированных групп лечения и комбинированных групп плацебо в исследовании имело мощность 80% для выявления различий в 1,75 SD и 90% для обнаружения различий в 2,0 SD.

Оценка безопасности и воздействия включала всех рандомизированных участников, получивших 1 или более доз исследуемого продукта. Оценки эффективности проводились у рандомизированных участников, которые получили 1 или более доз исследуемого продукта, прошли базовую оценку и 1 или несколько оценок эффективности после базового уровня.

Все 16 рандомизированных участников были включены в наборы для анализа безопасности и эффективности. Все статистические тесты были выполнены с уровнем значимости 0,05 без поправки на множественные сравнения или множественные результаты. Статистически значимые изменения в процентах нормального продуцирования дистрофина внутри дозированных групп и с обеими комбинированными дозированными группами, измеренные с помощью вестерн-блоттинга, МС, IF-окрашивания и ОТ-ПЦР, оценивали с использованием двусторонних тестов t . Анализ временных функциональных тестов и мышечной силы в исследуемой популяции проводился с помощью двухсторонних парных тестов t .Сравнение исследуемой популяции и популяции CINRG DNHS проводилось с использованием линейной модели со смешанными эффектами. Статистический анализ проводился с использованием SAS версии 9.4 (Институт SAS).

В период с декабря 2016 г. по август 2017 г. в исследовании приняли участие 16 участников (рис. 1). Из 16 включенных мальчиков с МДД 15 (94%) были белыми, а средний возраст (SD) составлял 7,4 (1,8) года. Восемь участников были рандомизированы в каждую когорту доз (группы низкой дозы [40 мг / кг в неделю] и группы высокой дозы [80 мг / кг в неделю] вилтоларсена) в течение начального 4-недельного периода исследования: 6 участников — вилтоларсен и 2 к плацебо.Однако из-за ошибки рандомизации в когорте высоких доз 5 участников получали вилтоларсен в высоких дозах, а 3 участника получали плацебо. В течение 20-недельного открытого периода лечения все участники получали вилтоларсен в соответствии с дозой их когорты (см. Рисунок в Приложении 2). Все 16 рандомизированных участников завершили лечение. В целом участники в 2 дозовых группах были сбалансированы по исходным характеристикам (таблица 1). У всех участников были делеции, охватывающие несколько экзонов, которые можно было пропустить через экзон 53 (таблица 1 в Приложении 2).

Что касается общих исходных характеристик, 65 участников из группы внешнего сравнения, данные которых были взяты из CINRG DNHS, были сопоставлены с участниками, получавшими вилтоларсен (Таблица 1). В группу CINRG DNHS вошли 9 пациентов с МДД, подверженных пропуску экзона 53, и 56 пациентов с МДД с вариантами пропуска делеций без экзона 53 (eTable 1 в Приложении 2).

Исходные биопсии мышц показали неопределяемые или низкие уровни дистрофина с помощью вестерн-блоттинга в обеих дозированных группах, что согласуется с диагнозом МДД (рис. 2А).Когда дистрофин был нормализован до тяжелой цепи миозина, когорты с низкой и высокой дозой вилтоларсена показали средний (SD) процент нормальных уровней дистрофина 0,3% (0,1%) и 0,6% (0,8%), соответственно (Рисунок 2B). (eТаблица 2 в Приложении 2). Все участники показали значительное увеличение содержания дистрофина в биопсиях после 25-й недели после лечения, измеренных с помощью вестерн-блоттинга. Участники показали средний (SD) процент нормальных уровней дистрофина 5,7% (2,4%) в когорте низких доз и 5.9% (4,5%) в когорте высоких доз. Аналогичные результаты были также получены, когда уровни белка дистрофина были нормализованы до α-актинина (таблица 2 в Приложении 2). Значительная разница между исходной биопсией и биопсией после лечения наблюдалась в обеих группах лечения (когорта с низкими дозами вилтоларсена: изменение от исходного уровня, нормализованное до тяжелой цепи миозина, 5,4%; P <0,001; когорта с высокими дозами вилтоларсена: отклонение от исходного уровня, нормализованное тяжелой цепи миозина, 5,3%; P = 0,01).

Вторичные результаты включали оценку мРНК мышечного дистрофина и продукции белка по локализации MS и IF.В обеих дозированных группах биопсия мышц перед лечением показала, что 100% транскриптов мРНК выходят за рамки рамки. В биопсиях после лечения у всех участников был обнаружен индуцированный вилтоларсеном пропуск экзона 53, что привело к высокой доле транскриптов мРНК в рамке считывания (рисунок 2C) (таблица 2 в приложении 2). При сравнении пропуска экзонов после лечения между группами с низкой и высокой дозой наблюдался значительный эффект дозы. При использовании МС различия от исходного уровня для групп с низкой и высокой дозой и для всей группы были значительными; однако значительных различий между группами не наблюдалось.Дистрофин, индуцированный вилтоларсеном, был замечен при окрашивании IF со значительным увеличением процента дистрофин-положительных миофибрилл в биопсиях после лечения в обеих группах дозирования (рисунок 2D) (eTable 2 в приложении 2). Значительный дозовый эффект наблюдался между группами с низкой и высокой дозой.

Сравнение показателей индукции дистрофина продемонстрировало соответствие между 4 критериями оценки (вестерн-блоттинг, ОТ-ПЦР, МС и IF-окрашивание). Участники, у которых наблюдались самые высокие уровни дистрофина при Вестерн-блоттинге, также обычно демонстрировали самые высокие уровни пропуска РНК, дистрофина при РС и процент дистрофин-положительных миофибрилл при окрашивании IF.

Прогрессирование заболевания измерялось с помощью временных функциональных тестов и оценки мышечной силы. Сравнение участников, получавших вилтоларсен, с 65 пациентами из контрольной группы с естественным анамнезом, сопоставимым по возрасту и лечению, из CINRG DNHS продемонстрировало доказательства клинической пользы лечения вилтоларсеном (рис. 3). Участники, получавшие вилтоларсен, показали улучшение или стабилизацию функции в течение 25-недельного периода, тогда как группа внешнего компаратора CINRG DNHS продемонстрировала снижение всех временных функциональных тестов, за исключением времени для подъема на 4 ступеньки.Скорость бега / ходьбы на 10 м в тесте значительно улучшилась у участников, получавших вилтоларсен, на 13 и 25 неделе по сравнению со снижением в контрольной группе из CINRG DNHS (изменение на 25 неделе по сравнению с исходным уровнем: вилтоларсен, 0,23 м / с; контроль, -0,04 м / с). Тест с 6-минутной ходьбой показал значительное улучшение на 25-й неделе у участников, получавших вилтоларсен, тогда как результаты контроля CINRG DNHS снизились за тот же период (изменение через 25 недель по сравнению с исходным уровнем: вилтоларсен, 28,9 м; контроль, -65.3 м). Наблюдалось значительное улучшение времени вставания из положения лежа на спине (изменение через 25 недель по сравнению с исходным уровнем: вилтоларсен, -0,19 с; контроль, 0,66 с). Время, необходимое для того, чтобы встать после теста лежа на спине, и время, необходимое для подъема на 4 ступеньки, а также амбулаторная оценка North Star, аналогичным образом показали улучшение или стабилизацию, но различия между лечением вилтоларсеном и контролем внешнего компаратора не были значительными. Измерения силы мышц с помощью изометрического тестирования не показали различий между участниками, получавшими вилтоларсен, и контрольной группой внешнего компаратора CINRG DNHS.

В целом, 15 из 16 участников (94%) испытали НЯ, возникшие в связи с лечением (таблица 2). Серьезных НЯ, возникших в связи с лечением, не было (таблица 2). Возникшие в связи с лечением НЯ не потребовали снижения дозы, прерывания или прекращения приема исследуемого препарата, и о случаях смерти не сообщалось. Большинство участников с НЯ, возникшими в результате лечения, выздоровели к концу исследования. У 2 участников с неразрешенными НЯ оба явления были умеренными. У трех участников были реакции в месте инъекции; все были легкими и разрешились в день начала.По оценке исследователей, НЯ, возникшие в результате лечения, не были связаны с исследуемым препаратом. В течение первого периода исследования не было зарегистрировано ни одного возникшего в результате лечения НЯ более чем у 1 участника. Наиболее частыми НЯ, возникшими в результате лечения во втором периоде исследования, были кашель (по 2 участника в каждой группе доз) и назофарингит (4 участника в группе с высокими дозами). Во втором периоде исследования диарея и рвота наблюдались у 2 участников.

Никаких изменений по сравнению с исходным уровнем в клинических лабораторных показателях крови и мочи не было клинически значимым.Значения креатинкиназы сыворотки были повышены и сильно варьировали, как и ожидалось при МДД.

Здесь мы сообщаем, что системное лечение пациентов с МДД, подверженных пропуску экзона 53 с помощью вилтоларсена, вызывало значительную продукцию дистрофина de novo и продемонстрировало клиническое улучшение временных функциональных тестов по сравнению с подобранной исторической контрольной группой. Производство дистрофина de novo признано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в качестве суррогатного результата для одобрения лекарства от МДД.¹⁵ Участники исследования, получавшие вилтоларсен, демонстрировали значительно повышенную экспрессию дистрофина на 25 неделе, по данным вестерн-блоттинга, со средним (SD) уровнем дистрофина 5,7% (2,4%) в группе с низкой дозой и 5,9% (4,5%) в группе. группа с высокими дозами. Хотя прямые сравнения между исследованиями провести невозможно, уровни дистрофина, индуцированные вилтоларсеном, являются самыми высокими на сегодняшний день в клинических испытаниях методов лечения с пропуском экзонов. ¹⁶ ^{, 17} Кроме того, значительное повышение уровней дистрофина, индуцированного вилтоларсеном, также наблюдалось при измерении количественным определением MS и локализацией IF.

Было показано, что у пациентов с МДД и МПК уровни дистрофина частично коррелируют с клинической тяжестью. ⁵ ^{, 18} ^{, 19} Более мягкий клинический фенотип МПК может быть связан с уровнем дистрофина всего 3%. ⁵ ^{, 18} В недавних исследованиях биопсии мышц у пациентов с МПК, пациентов с МДД и здоровых людей в контрольной группе умеренно более высокие уровни дистрофина (от 2% до 7% от нормы) были связаны с лучшим функциональным результатом с более старым возрастом потери. передвижения по сравнению с другими пациентами с МДД.¹⁹ ^-22 Эти данные предполагают, что уровни дистрофина всего лишь 2% от нормы связаны с лучшими функциональными результатами. В текущем исследовании 15 из 16 участников (94%), получавших вилтоларсен, достигли уровня дистрофина более 2% от нормы, а 14 из 16 (88%) достигли уровня более 3% от нормы.

Раннее лечение МДД важно для улучшения клинических результатов. ²³ ^{, 24} Хотя считается, что восстановление некоторого количества дистрофина с помощью терапии с пропуском экзонов замедляет прогрессирование заболевания, оно не может восстановить уже утраченные мышцы.⁴ ^{, 25} Пациенты с МДД способны восстанавливать мышечную ткань в раннем возрасте; однако по мере прогрессирования заболевания мышечные волокна замещаются жировой и волокнистой соединительной тканью. ²⁶ Пациенты с МДД испытывают ухудшение физического состояния, потерю мышечной массы и снижение показателей функциональных тестов по времени примерно в 7-летнем возрасте. ²⁷ ^{, 28} Следовательно, важно начинать лечение с терапии, которая восстанавливает дистрофин как можно раньше в ходе разрушения мышечной ткани, которое уже продолжается при рождении.²³ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов поддерживает раннее лечение пациентов с МДД для улучшения здоровья мышц. Фактически, клинические данные показывают, что отсроченное лечение может быть связано со снижением показателей функциональных тестов по времени. ²⁹ Насколько нам известно, это первый отчет об эффективности и безопасности терапии с пропуском экзонов у пациентов с МДД моложе 5 лет. ²⁹ ^-32 У пациентов в возрасте 4 лет после лечения вилтоларсеном отмечалось улучшение уровня дистрофина и синхронизированных моторных тестов.

Основным ограничением исследования является небольшой размер выборки. Однако, учитывая редкость МДД и небольшую популяцию пациентов с МДД, подверженных пропуску экзона 53, исследование, описанное здесь, предоставляет подтверждающие данные по вилтоларсену, несмотря на размер выборки. Кроме того, дизайн исследования и размер выборки сопоставимы с другими клиническими исследованиями, проведенными на этой популяции пациентов. ¹⁷ Дополнительное ограничение присуще оценкам мышечной функции, которые сравнивались с группой внешнего контроля.Улучшение мышечной функции в ходе исследования показало некоторую вариабельность, при этом одни результаты демонстрировали улучшение, а другие — стабилизацию. На это мог повлиять уровень чувствительности к изменению функциональных оценок во время прогрессирования заболевания в этой возрастной группе. Кроме того, использование внешней контрольной группы, хотя и подходит для исследования фазы 2 при редком заболевании с суррогатным первичным результатом, является менее строгим, чем рандомизированный плацебо-контролируемый дизайн.

Результаты подтверждают безопасность, переносимость и эффективность вилтоларсена для лечения пациентов с вариантами МДД, подверженными пропуску экзона 53, что потенциально предоставляет новый терапевтический вариант для дополнительной популяции пациентов с МДД.

Принято к публикации: 6 марта 2020 г.

Опубликовано в Интернете: 26 мая 2020 г. doi: 10.1001 / jamaneurol.2020.1264

Исправление: Эта статья была исправлена 15 июня 2020 г., чтобы исправить значения на рисунке 3C.

Автор для переписки: Паула Р. Клеменс, доктор медицины, кафедра неврологии, Медицинская школа Университета Питтсбурга, 3550 Террас-стрит, Питтсбург, Пенсильвания 15261 ([email protected]).

Вклад авторов: Доктор Клеменс имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн исследования : Клеменс, Рао, Макдональд, Моргенрот, Осаки, Сато, Ямасита, Хоффман.

Сбор, анализ или интерпретация данных : Все авторы.

Составление рукописи : Клеменс, Рао, Моргенрот, Хоффман.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания : Все авторы.

Статистический анализ : Клеменс, Хоффман.

Административная, техническая или материальная поддержка : Connolly, Mah, McDonald, Zaidman, Morgenroth, Hoffman.

Наблюдение за исследованием : Клеменс, Рао, Коннолли, Харпер, Смит, Макдональд, Моргенрот, Хоффман.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Доктор Клеменс получил гранты от NS Pharma во время проведения исследования, а также гранты от Spark Therapeutics, Amicus Therapeutics, Sanofi Genzyme, ReveraGen BioPharma и TRiNDS, а также личные гонорары от Spark Therapeutics, UCB. , Pfizer и Roche вне представленных работ.Доктор Рао получил нефинансовую поддержку от детской больницы Энн и Роберта Х. Лурье в Чикаго во время проведения исследования, а также личные гонорары от PTC Therapeutics и Sarepta Therapeutics за пределами представленной работы. Во время проведения исследования доктор Коннелли получил гранты от Медицинской школы Вашингтонского университета и TRiNDS, а также гранты от Sarepta Therapeutics и AveXis и личные гонорары от Sarepta Therapeutics, AveXis, Genentech-Roche, Acceleron Pharma и Catabasis Pharmaceuticals за пределами США. представленная работа.Д-р Харпер получил гранты от NS Pharma, Italfarmaco, ReveraGen BioPharma, Catabasis Pharmaceuticals, AveXis, CSL Behring, Teva Pharmaceutical Industries, Национальных институтов здравоохранения и Центров США по контролю и профилактике заболеваний. Доктор Ма получил гранты от NS Pharma во время проведения исследования, а также гранты от PTC Therapeutics, Pfizer, Roche, Sarepta Therapeutics, Italfarmaco, Novartis, Biogen, ReveraGen BioPharma, Catabasis Pharmaceuticals, Sanofi-Genzyme и Bristol-Myers Squibb. вне представленной работы.Д-р Смит получил зарплату от NS Pharma во время проведения исследования, а также личные гонорары от Pfizer и Sarepta Therapeutics, а также зарплату от Pfizer и ReveraGen BioPharma помимо представленных работ. Доктор Макдональд получил гранты от NS Pharma во время проведения исследования, а также личные гонорары от Bristol-Myers Squibb, Astellas / Mitobridge, Cardero Therapeutics, Capricor Therapeutics, Catabasis Pharmaceuticals, Eli Lilly and Company, Epirium Bio, FibroGen, Halo Therapeutics. , Italfarmaco, BioMarin Pharmaceutical, Novartis, Pfizer, Prosensa, PTC Therapeutics, Santhera Pharmaceuticals и Sarepta Therapeutics за пределами представленных работ.Доктор Зайдман получил нефинансовую поддержку от Biogen помимо представленных работ. Г-жа Моргенрот получала зарплату от TRiNDS во время проведения исследования. Г-н Осаки и д-р Ямасита работают в NS Pharma. Г-н Сато работает в NS Pharma и имеет патент PCT / JP2011 / 070318, выданный и лицензированный Nippon Shinyaku и Национальным центром неврологии и психиатрии, а также патент PCT / JP2019 / 026393 на рассмотрении. Доктор Хоффман получил гранты от AGADA Biosciences и TRiNDS во время проведения исследования и гранты от ReveraGen BioPharma за пределами представленной работы.

Финансирование / поддержка: Совместная международная группа нейромышечных исследований (CINRG) «Исследование естественной истории Дюшенна» (DNHS) была поддержана грантами h233B031118 и h233B0 Министерства образования США и Национального института исследований инвалидности, самостоятельного образа жизни и реабилитации; грант W81XWH-12-1-0417 от Министерства обороны США; грант R01AR061875 от Национального института артрита, опорно-двигательного аппарата и кожных заболеваний; и гранты от родительского проекта «Мышечная дистрофия».Это исследование финансировалось NS Pharma.

Роль спонсора / спонсора: NS Pharma внесла свой вклад в разработку и проведение исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

Информация о группе: Кооперативная международная группа нейромышечных исследований (CINRG) по изучению естественной истории Дюшенна (DNHS) Среди исследователей: Калифорнийский университет, Дэвис, Сакраменто: Крейг М.Макдональд, доктор медицины; Эрик К. Хенриксон, доктор философии; Р. Тед Абреш, MS; и Нанетт К. Джойс, DO; Медицинский фонд Сундарам и детская больница Аполло, Ченнаи, Индия: Венкатарман Вишванатан, доктор медицины; и Шивапракасам Чидамбаранатхан, доктор медицины; Holland Bloorview Kids Rehab Hospital, Торонто, Онтарио, Канада: Douglas Biggar, MD; и Лора С. Макадам, доктор медицины; Детская больница Альберты, Калгари, Альберта, Канада: Jean K. Mah, MD ; Детская больница королевы Сильвии, Гетеборг, Швеция: Мар Тулиниус, доктор медицины; Детский национальный медицинский центр, Вашингтон, округ Колумбия: Авиталь Канаан, доктор философии; Лорен П.Morgenroth, MS; Роберт Лешнер, доктор медицины; Каролина Тези-Роча, доктор медицины; Матхула Тангарадж, доктор медицины; и Тина Дуонг, MS ; Королевская детская больница, Мельбурн, Австралия: Эндрю Корнберг, доктор медицины; и Моник Райан, доктор медицины; Госпиталь Еврейского университета Хадасса, Иерусалим, Израиль: Йорам Нево, MD ; Instituto de Neurociencias Fundacion Favaloro, Буэнос-Айрес, Аргентина: Альберто Дубровски, доктор медицины; Питтсбургский университет и Департамент по делам ветеранов, Питтсбург, Пенсильвания : Паула Р.Клеменс, доктор медицины; и Хода Абдель-Хамид, доктор медицины; Вашингтонский университет в Сент-Луисе, Сент-Луис, Миссури: Энн М. Коннолли, доктор медицины; и Алан Пестронк, доктор медицины; Детская больница Вирджинии, Ричмонд: Жан Тизли, доктор медицины; Университет Теннесси, Мемфис: Тулио Э. Берторини, доктор медицины; Детская больница в Вестмиде, Сидней, Австралия: Ричард Вебстер, доктор медицины; Университет Альберты, Эдмонтон, Альберта, Канада: Ханна Кольски, доктор медицины; Mayo Clinic, Рочестер, Миннесота: Нэнси Кунц, доктор медицины; Шерилин В.Дрисколл, Мэриленд; и Джон Б. Боденштайнер, доктор медицины; Университет Пуэрто-Рико, Сан-Хуан, Пуэрто-Рико: Хосе Карло, доктор медицины; Университет Павии и больница Нигуарда Ка Гранда, Милан, Италия: Ксения Горни, доктор медицины, доктор философии ; Детская больница Техаса, Хьюстон: Тимоти Лотце, доктор медицины; и Миннесотский университет, Миннеаполис: Джон У. Дэй, доктор медицины, доктор философии; и Питер Карачунски, доктор медицины.

Заявление об ограничении ответственности: Авторы несут полную ответственность за содержание этой статьи, которая не отражает точку зрения Министерства по делам ветеранов или правительства США.

Заявление об обмене данными: См. Приложение 3.

Дополнительные взносы: Мы благодарим участников исследования и их семьи за их участие в исследовании. Мы благодарим Марка Яроса, доктора философии (Summit Analytical, Денвер, Колорадо), Фила Шейла, доктора философии (Summit Analytical), и Хизер Гордиш-Дрессман, доктора философии (Детская национальная больница, Вашингтон, округ Колумбия), в анализе исследования. Доктора Ярош, Шейл и Гордиш-Дрессман получили компенсацию от NS Pharma.

2.Uaesoontrachoon K, Шринивассане S, Варфорд J, и другие. Ортогональный анализ белка дистрофина и мРНК как суррогатный результат для разработки лекарств. Биомарк Мед . 2019; 13 (14): 1209-1225. DOI: 10.2217 / bmm-2019-0242PubMedGoogle Scholar4.Bladen CL, Сальгадо D, Monges S, и другие. Глобальная база данных TREAT-NMD DMD: анализ более 7000 мутаций мышечной дистрофии Дюшенна. Хум Мутат . 2015; 36 (4): 395-402. DOI: 10.1002 / humu.22758PubMedGoogle Scholar5.Hoffman EP, Фишбек KH, коричневый RH, и другие. Характеристика дистрофина в образцах мышечной биопсии от пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна или Беккера. N Engl J Med . 1988; 318 (21): 1363-1368. DOI: 10.1056 / NEJM198805263182104PubMedGoogle Scholar6.Bushby К. Финкель Р, Бирнкрант Диджей, и другие; Рабочая группа по вопросам ухода за МДД.Диагностика и лечение мышечной дистрофии Дюшенна, часть 1: диагностика, фармакологическое и психосоциальное лечение. Ланцет Нейрол . 2010; 9 (1): 77-93. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (09) 70271-6PubMedGoogle Scholar7.Beggs AH, Хоффман EP, Снайдер JR, и другие. Изучение молекулярных основ вариабельности среди пациентов с мышечной дистрофией Беккера: исследования гена дистрофина и белка. Ам Дж. Хам Генет . 1991; 49 (1): 54-67.PubMedGoogle Scholar8.Белло L, Гордиш-портниха H, Моргенрот LP, и другие; Следователи CINRG. Режимы преднизона / преднизолона и дефлазакорта в исследовании естественной истории Дюшенна CINRG. Неврология . 2015; 85 (12): 1048-1055. DOI: 10.1212 / WNL.0000000000001950PubMedGoogle Scholar10.Komaki H, Нагата Т, Сайто Т, и другие. Системное введение антисмыслового олигонуклеотида NS-065 / NCNP-01 для пропуска экзона 53 пациентам с мышечной дистрофией Дюшенна. Научный перевод медицины . 2018; 10 (437): eaan0713. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aan0713PubMedGoogle Scholar11.Watanabe N, Нагата Т, Сато Y, и другие. NS-065 / NCNP-01: антисмысловой олигонуклеотид для потенциального лечения пропуска экзона 53 при мышечной дистрофии Дюшенна. Мол тер нуклеиновых кислот . 2018; 13: 442-449. DOI: 10.1016 / j.omtn.2018.09.017PubMedGoogle Scholar12.McDonald CM, Хенриксон EK, Абреш RT, и другие; Cinrg Investigators.Совместная международная группа нервно-мышечных исследований «Исследование естественной истории Дюшенна» — продольное исследование в эпоху глюкокортикоидной терапии: разработка протокола и используемые методы. Мышечный нерв . 2013; 48 (1): 32-54. DOI: 10.1002 / mus.23807PubMedGoogle Scholar13.McDonald CM, Хенриксон EK, Абреш RT, и другие; Следователи CINRG. Долгосрочные эффекты глюкокортикоидов на функцию, качество жизни и выживаемость у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна: проспективное когортное исследование. Ланцет . 2018; 391 (10119): 451-461. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32160-8PubMedGoogle Scholar16.Charleston JS, Шнелл FJ, Dworzak J, и другие. Лечение Этеплирсеном мышечной дистрофии Дюшенна: пропуск экзонов и выработка дистрофина. Неврология . 2018; 90 (24): e2146-e2154. DOI: 10.1212 / WNL.0000000000005680PubMedGoogle Scholar17.Muntoni F, Фрэнк D, Сардоне V, и другие. Голодирсен вызывает пропуск экзона, приводящий к экспрессии сарколеммального дистрофина у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна с мутациями, поддающимися пропуску экзона 53 (S22.001). Неврология . 2018; 90 (15) (доп.): S22.001.Google Scholar18.van den Bergen JC, Wokke BH, Янсон AA, и другие. Уровни дистрофина и клиническая тяжесть у пациентов с мышечной дистрофией Беккера. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2014; 85 (7): 747-753. DOI: 10.1136 / jnnp-2013-306350PubMedGoogle Scholar19.Bello L, Кампаделло P, Barp А, и другие. Функциональные изменения при мышечной дистрофии Беккера: значение для клинических испытаний дистрофинопатий. Научный сотрудник . 2016; 6: 32439. DOI: 10.1038 / srep32439PubMedGoogle Scholar20.Beekman C, Янсон AA, Багхат A, van Deutekom JC, Датсон NA. Использование капиллярного вестерн-иммуноанализа (Wes) для количественной оценки уровней дистрофина в скелетных мышцах здоровых людей из контрольной группы и лиц с мышечной дистрофией Беккера и Дюшенна. PLoS One . 2018; 13 (4): e0195850. DOI: 10.1371 / journal.pone.0195850PubMedGoogle Scholar22.Wang RT, Бартелеми F, Мартин КАК, и другие.Корреляция генотипов МДД из реестра Дюшенна: эндогенный пропуск экзона является фактором длительного передвижения для людей с определенным подтипом мутации. Хум Мутат . 2018; 39 (9): 1193-1202. DOI: 10.1002 / humu.23561PubMedGoogle Scholar25.Cordova G, Негрони E, Cabello-Verrugio C, Mouly V, тележка C. Комбинированные методы лечения мышечной дистрофии Дюшенна для оптимизации эффективности лечения. Передний Genet . 2018; 9: 114. DOI: 10.3389 / fgene.2018.00114PubMedGoogle Scholar28.Mendell JR, Goemans N, Lowes LP, и другие; Исследовательская группа Этеплирсена и итальянская сеть DMD фонда Telethon. Продольный эффект этеплирсена по сравнению с историческим контролем на передвижение при мышечной дистрофии Дюшенна. Энн Нейрол . 2016; 79 (2): 257-271. DOI: 10.1002 / ana.24555PubMedGoogle Scholar29.Mendell JR, Родино-Клапац Л.Р., Сахенк Z, и другие; Группа изучения Этеплирсена. Этеплирсен для лечения мышечной дистрофии Дюшенна. Энн Нейрол . 2013; 74 (5): 637-647. DOI: 10.1002 / ana.23982PubMedGoogle Scholar30.Goemans N, Меркурий Е, Белоусова E, и другие; СПРОС III учебная группа. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3 антисмыслового олигонуклеотида дрисаперсена при мышечной дистрофии Дюшенна. Нервно-мышечное расстройство . 2018; 28 (1): 4-15. DOI: 10.1016 / j.nmd.2017.10.004PubMedGoogle Scholar

кладбище мальчиков вк

не могу дождаться этого! «Кладбищенские мальчики» — это праздник культуры и самобытности, который очарует читателей своим богато детализированным миром, искренним романом и захватывающими сверхъестественными тайнами.«Cemetery Boys» Эйдена Томаса был одним из моих самых долгожданных релизов года, и, позвольте мне сказать, он не разочаровал. от 43 из 46 человек считают этот обзор полезным. «Латинский транс-подросток, надеясь освободить дух своего кузена и проявить себя как брухо, случайно вызывает не того призрака и в конечном итоге влюбляется в него» …………… это честно звучит так, как будто все, что мне когда-либо было нужно в моей жизни, 2020 год уже служит нам. Чтобы добавить к вашему мнению о повторении: я НЕ МОГ оглядываться, сколько чертовых раз персонаж вытирает лицо рукой.Заголовок должен состоять не менее чем из 4 символов. ВЫБЕРИТЕ БУКСЕЛЛЕРА — ПРЯМАЯ ССЫЛКА ДЛЯ КУПКИ. Большая часть мифов здесь рождена смесью легенд ацтеков и майя, составляющих более поздний мексикано-американский народный католицизм … таких как Миктекачихуатль, ацтекская богиня и королева подземного мира, также известная как Санта-Муэрте (Святая Смерть или Святая смерть) .. la Niña Blanca (Белая девушка) .. la Huesuda (Костлявая леди) .. la Flaquita (Тощая леди) .. и многие другие имена. «Кладбищенские мальчики» — это праздник культуры и самобытности, который очарует читателей своим богато детализированным миром, искренним романом и захватывающими сверхъестественными тайнами.Следуя пути транс-мальчика по имени Ядриэль, история сосредоточена вокруг его решимости доказать свой статус брухо своей традиционной семье латиноамериканцев, поскольку он борется с врожденными предрассудками как внутри, так и за пределами их сообщества. Нажмите кнопку «Загрузить» или «Читать в Интернете», чтобы получить доступ к электронной книге The Cemetery Boys. Когда книга заставляет вас плакать на 5%, вы знаете, что это сильно ударит. Кладбищенские мальчики Эйден Томас — ДАТА ВЫПУСКА: 1 сентября 2020 г. Гей, трансгендерный брухо с растущими способностями ищет ответы о смерти своего кузена.Я поймал себя на том, что смеюсь, и не мог удержаться от слез. ДРУГИЕ КНИЖНИКИ. Кладбище мальчиков Эйден Томас. — Изабель Стерлинг, автор книги «Эти ведьмы не горят больше» от автора и об этом авторе. Когда дух, которого он вызывает, оказывается не его кузеном, а скорее местным плохим парнем… Джулианом Диасом, все становится еще сложнее. Джулиан не заинтересован в том, чтобы спокойно уйти в загробную жизнь. Ядриэль и Джулиан, хотя и практически противоположны, являются одновременно неотразимыми и узнаваемыми персонажами, с которыми читатели могут идентифицировать себя.Эйден Томас — автор бестселлеров New York Times со степенью магистра в области творческого письма. #cemetery boys #yadriel x julian #cemetery boys by aiden thomas #mlm #LGBT Roman #fanart #art #my art #art tag #my art tag #gibbarts #gibbarts art tag # это было сделано для aiden в твиттере lol # также, пожалуйста не обращайте внимания на дерьмовый набросок на ногах. Я устал. Очевидно, что история полна мистики, и сказки, на основе которых созданы ее части, только делают ее более интересной … если это возможно. «,» Вы не могли бы существовать тысячи лет без того, чтобы один человек не вписывался в чушь «мужчины это, женщины то».»10 мая 2021 г. Семья кубинца / мексиканца Ядриэля — brujx. Кладбищенские мальчики, Эйден Томас epub vk Кладбищенские мальчики, Эйден Томас mobi d0wnl0ad Кладбищенские мальчики PDF — KINDLE — EPUB — MOBI Cemetery Boys d0wnl0ad электронная книга PDF EPUB, книга на английском языке [d0wnl0ad] книга Cemetery Boys в формате PDF [PDF] [EPUB] Cemetery Boys, автор Aiden Thomas d0wnl0ad Прочтите эту книгу с помощью приложения Google Play Книги на вашем ПК, устройствах Android и iOS. Лучший друг, который будет сражаться за мир за тот, кто хочет, чтобы он добился успеха, может быть, даже больше, чем он сам.. даже если у нее есть моральное отвращение к отдельным аспектам образа жизни. Вы можете прочитать этот элемент с помощью любого из следующих приложений и устройств Kobo: Просмотрите свою корзину.

Статусы для вк для пацанов со смыслом

ВАМ БУДУТ ИНТЕРЕСНЫ СТАТУСЫ:

Добавить комментарий или статус

Новые статусы для ВК

Новые статусы и цитаты

Статусы в вк для пацанов

ВАМ БУДУТ ИНТЕРЕСНЫ СТАТУСЫ:

Добавить комментарий или статус

Новые статусы для ВК

Новые статусы и цитаты

Крутой статус для вк для пацанов

Крутой статус для вк для пацанов

Статусы для пацанов ВКонтакте

Топовый статус в ВК для пацанов — Новые статусы каждый день Tvoi-Status.ru

Статус в вк со смыслом для пацанов

Я не бравирую, просто так оно и есть

Ничто философское мне не чуждо

Кажется, меня тюкнуло…

Ты что такая дерзкая, а?

Статусы для пацанов в ВК и других соц сетях

Прикольные статусы в ВК для пацанов

Статусы в ВК для пацанов со смыслом

Статусы в ВК для пацанов со смыслом веселые

Прикольные статусы вк для пацанов и девушек – Статусы и цитаты на все случаи

Проблемы с питанием у детей с ДЦП

Что такое ВК и почему это должно вас волновать?

Что мы можем им сказать

Что они могут нам сказать

Новое кладбище мальчиков вк Статус, Фото, Видео

SK hynix HMA851S6CJR6N — VK Non ECC PC4-2666V 4 ГБ DDR4 с частотой 2666 МГц 260pin SDRAM SODIMM Single Kit Память для ноутбука

Группы ВК на Vampireknightfanart — DeviantArt

кладбище мальчиков вк

Добавить комментарий Отменить ответ